李　娜，李林臣

(1.中国石油中心医院检验科，河北 廊坊 065000；2.张家口市第一人民医院检验科，河北 张家口 075000)



肺动脉高压相关基因研究进展

李娜1，李林臣2

(1.中国石油中心医院检验科，河北 廊坊 065000；2.张家口市第一人民医院检验科，河北 张家口 075000)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension)是以肺血管阻力进行性升高、肺动脉平均压力升高为特征，影响肺动脉循环和心脏的一种疾病[1]。研究发现肺动脉高压的发生涉及细胞异常、分子介质和遗传因素等多个途径，内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血小板等细胞异常参与其形成，多种血管活性物质失衡促进其发生，其中遗传因素在其发病中起着重要的作用[2]。肺动脉高压呈常染色体显性遗传，有明显的家族聚集倾向[3]。近年来随着基因和基因组学的发展，陆续发现了许多与肺动脉高压相关的基因，现就相关基因综述如下。

1BMPR2

BMPR2基因位于染色体2q33，由13个外显子组成，编码骨形成蛋白-2型受体，属于TGF-β超家族。目前认为BMPR2基因突变引起功能缺陷是家族性肺动脉高压和特发性肺动脉高压(IPAH)的重要发病机制[4]。基因功能研究表明BMPR2激酶区的点突变和结构域异常能够对受体功能起显性抑制作用，使异源二聚体复合物不能形成或丧失激酶活性而阻断下游信号通路，导致细胞过度增殖及凋亡受抑制，引起血管重构和肺动脉高压的发生[5]。>75%的家族性肺动脉高压和大约10%～20%的IPAH病人与BMPR2突变有关[6]。但是，并不是所有具有致病突变的家族成员都会发展成肺动脉高压(不完全外显)。据估计BMPR2突变携带者外显率27%，并且女性(42%)外显率高于男性(14%)[7]。

2ACVRL1

ACVRL1基因位于染色体12q13.13，由11个外显子组成，编码活化素受体样激酶-1，也是一种编码TGF-β超家族受体蛋白的基因，研究发现其突变可能促使肺动脉高压的发生[8]。Fessel等[9]研究发现ACVRL1外显子10中被称为NANDOR box的区域是突变高发区，此区域基因突变显著影响TGF-β通路的调节，继而引起以内皮细胞、平滑肌细胞功能紊乱、增殖为特点的肺动脉高压的发生[10]。Harrison等[11]对14例肺动脉高压患者(13例合并HHT或HHT家族史)进行分子遗传学研究，发现9例ACVRL1基因突变，其中1例未合并HHT的已知症状，仅有HHT家族史；又对1例18个月不伴有HHT的IPAH患者进行研究，发现了ACVRL1基因突变。Fujiwara等[12]也在肺动脉高压不伴有HHT的儿童中检测到ACVRL1突变。因此可见AVCRL1在肺动脉高压发病中发挥着重要作用。

3CAV1

CAV1基因位于染色体7q31.1，由4个外显子组成，编码窖蛋白。窖蛋白是胞膜窖中的重要结构蛋白，与多种信号分子相互作用，能抑制细胞生长。胞膜窖是细胞膜内陷形成的烧瓶状的特殊膜结构，存在于多种血管细胞的胞膜表面，参与膜转运、细胞信号传导、胆固醇内稳态形成和力传导等活动[13-16]。Austin等[17]对一个患有肺动脉高压但没有BMPR2或者其他TGF-β超家族成员基因突变的家庭成员进行全外显子测序，分析病人和健康对照基因发现CAV1中存在一个遗传移码突变(c.474delA)。此外，在一个患有IPAH小孩的CAV1基因几乎相同的位置发现了一个新的移码突变(c.473delC)，这两个突变可能导致几乎相同形式的变异窖蛋白-1，窖蛋白-1基因敲除小鼠会发生扩张型心肌病和肺动脉高压[18]。表明CAV1突变在肺动脉高压致病机制中发挥了作用。

4SERT

SERT基因位于17q11.1-12，由14个外显子组成，编码5-羟色胺转运蛋白。Eddahibi等[19-21]研究表明低氧诱导下，肺动脉平滑肌细胞中5-羟色胺转运蛋白表达升高，5-羟色胺转运基因缺失小鼠耐受低氧诱导肺动脉高压的发生。进一步研究证明，增加血浆中5-羟色胺转运蛋白的表达可促进肺动脉平滑肌细胞增殖和肥大，引起肺血管阻力增加，肺动脉压升高。

5KCNK3

KCNK3基因位于2p23，由3个外显子组成，编码钾离子通道蛋白。Ma等[22]对肺动脉高压家族3个病人基因进行全外显子测序，没有检测到BMPR2、ACVRL1、ENG、SMAD9或者CAV1突变，但发现KCNK3发生了错义突变c.608 p.G203D。在进一步的研究中又发现82例非家族性肺动脉高压中有2例，230例IPAH中有3例具有另外5个杂合错义突变(E182K,T8K,Y192C,G97R,V221L)。所有6个罕见的变异都位于高度保守蛋白质区，可能都被破坏，都在体外实验中证实缺少钾通道功能。提示钾离子通道异常可能是肺动脉高压新的致病机制。

6其他相关基因

随着科学工作者的不断努力，越来越多的基因被发现在肺动脉高压发生和发展中发挥着作用。Huang等[23]研究发现在Smad8敲除小鼠模型中，出现了与肺动脉高压相同的临床表现和组织病理学特征。Shintani等[24]对日本23例肺动脉高压患者进行研究，发现不存在其他已知的肺动脉高压相关基因突变，但确定了存在Smad8截短突变。Germain等[25]对625例病例和1525例正常对照进行全基因组关联研究，发现CBLN2上2个SNP位点与疾病表型相关，携带该SNP位点患病风险增加近2倍。Nimmakayalu等[26]和Kerstjens等[27]分别研究发现在肺动脉高压中TBX2和TBX4存在微缺失。Chaouat等[28]研究发现ENG引起遗传性出血性毛细血管扩张症，推测可能直接导致肺动脉高压的发展。Melanie等[29]研究发现EIF2AK4突变可引起肺静脉闭塞，一种常染色体隐性遗传的肺动脉高压。de Jesus PV[30]等在特发性肺动脉高压全外显子测序研究中发现新的突变基因TopBP1。

随着人们对肺动脉高压遗传基因的了解，希望可用于肺动脉高压基因治疗。

参考文献：

[1]Vonk-Noordegraaf A,Haddad F,Chin K M,et al.Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension:Physiology and pathobiology[J].J Am Coll Cardiol，2013,62(25 Suppl):D22-D33.

[2]齐建光，杜军保.肺动脉高压的分子机制研究进展[J].内科理论与实践，2008(6):372-376.

[3]Machado R D,Eickelberg O,Elliott C G,et al.Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2009,54(1 Suppl):S32-S42.

[4]Machado R D,Aldred M A,James V,et al.Mutations of the TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial hypertension[J].Hum Mutat，2006,27(2):121-132.

[5]Teichert-Kuliszewska K,Kutryk M J,Kuliszewski M A,et al.Bone morphogenetic protein receptor-2 signaling promotes pulmonary arterial endothelial cell survival:Implications for loss-of-function mutations in the pathogenesis of pulmonary hypertension[J].Circ Res，2006,98(2):209-217.

[6]Soubrier F,Chung W K,Machado R,et al.Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2013,62(25 Suppl):D13-D21.

[7]Larkin E K,Newman J H,Austin E D,et al.Longitudinal analysis casts doubt on the presence of genetic anticipation in heritable pulmonary arterial hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med，2012,186(9):892-896.

[8]Qingyou Z,Junbao D,Weijin Z,et al.Impact of hydrogen sulfide on carbon monoxide/heme oxygenase pathway in the pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension[J].Biochem Biophys Res Commun，2004,317(1):30-37.

[9]Fessel J P,Loyd J E,Austin E D.The genetics of pulmonary arterial hypertension in the post-BMPR2 era[J].Pulm Circ，2011,1(3):305-319.

[10]Lesca G,Plauchu H,Coulet F,et al.Molecular screening of ALK1/ACVRL1 and ENG genes in hereditary hemorrhagic telangiectasia in France[J].Hum Mutat，2004,23(4):289-299.

[11]Harrison R E,Berger R,Haworth S G,et al.Transforming growth factor-beta receptor mutations and pulmonary arterial hypertension in childhood[J].Circulation，2005,111(4):435-441.

[12]Fujiwara M,Yagi H,Matsuoka R,et al.Implications of mutations of activin receptor-like kinase 1 gene(ALK1)in addition to bone morphogenetic protein receptor II gene(BMPR2)in children with pulmonary arterial hypertension[J].Circ J，2008,72(1):127-133.

[13]Patel H H,Murray F,Insel P A.Caveolae as organizers of pharmacologically relevant signal transduction molecules[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，2008,48:359-391.

[14]Frank P G,Cheung M W,Pavlides S,et al.Caveolin-1 and regulation of cellular cholesterol homeostasis[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006,291(2):H677-H686.

[15]Mercier I,Jasmin J F,Pavlides S,et al.Clinical and translational implications of the caveolin gene family:Lessons from mouse models and human genetic disorders[J].Lab Invest，2009,89(6):614-623.

[16]Chidlow J J,Sessa W C.Caveolae,caveolins,and cavins:Complex control of cellular signalling and inflammation[J].Cardiovasc Res，2010,86(2):219-225.

[17]Austin E D,Ma L,Leduc C,et al.Whole exome sequencing to identify a novel gene(caveolin-1)associated with human pulmonary arterial hypertension[J].Circ Cardiovasc Genet，2012,5(3):336-343.

[18]Murata T,Lin M I,Huang Y,et al.Reexpression of caveolin-1 in endothelium rescues the vascular,cardiac,and pulmonary defects in global caveolin-1 knockout mice[J].J Exp Med，2007,204(10):2373-2382.

[19]Eddahibi S,Hanoun N,Lanfumey L,et al.Attenuated hypoxic pulmonary hypertension in mice lacking the 5-hydroxytryptamine transporter gene[J].J Clin Invest，2000,105(11):1555-1562.

[20]Eddahibi S,Humbert M,Fadel E,et al.Serotonin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension[J].J Clin Invest，2001,108(8):1141-1150.

[21]Marcos E,Fadel E,Sanchez O,et al.Serotonin-induced smooth muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hypertension[J].Circ Res，2004,94(9):1263-1270.

[22]Ma L,Chung W K.The genetic basis of pulmonary arterial hypertension[J].Hum Genet，2014,133(5):471-479.

[23]Huang Z,Wang D,Ihida-Stansbury K,et al.Defective pulmonary vascular remodeling in Smad8 mutant mice[J].Hum Mol Genet，2009,18(15):2791-2801.

[24]Shintani M,Yagi H,Nakayama T,et al.A new nonsense mutation of Smad8 associated with pulmonary arterial hypertension[J].J Med Genet，2009,46(5):331-337.

[25]Germain M,Eyries M,Montani D,et al.Genome-wide association analysis identifies a susceptibility locus for pulmonary arterial hypertension[J].Nat Genet，2013,45(5):518-521.

[26]Nimmakayalu M,Major H,Sheffield V,et al.Microdeletion of 17q22q23.2 encompassing TBX2 and TBX4 in a patient with congenital microcephaly,thyroid duct cyst,sensorineural hearing loss,and pulmonary hypertension[J].Am J Med Genet A，2011,155A(2):418-423.

[27]Kerstjens-Frederikse W S,Bongers E M,Roofthooft M T,et al.TBX4 mutations(small patella syndrome)are associated with childhood-onset pulmonary arterial hypertension[J].J Med Genet，2013,50(8):500-506.

[28]Chaouat A,Coulet F,Favre C,et al.Endoglin germline mutation in a patient with hereditary haemorrhagic telangiectasia and dexfenfluramine associated pulmonary arterial hypertension[J].Thorax，2004,59(5):446-448.

[29]Eyries M,Montani D,Girerd B,et al.EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease,a recessive form of pulmonary hypertension[J].Nat Genet，2014,46(1):65-69.

[30]de Jesus P V,Yuan K,Lyuksyutova M A,et al.Whole-exome sequencing reveals TopBP1 as a novel gene in idiopathic pulmonary arterial hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med，2014,189(10):1260-1272.

[责任编辑：李蓟龙]

作者简介：李娜(1982-)，女，技师，研究方向：医学相关。

中图分类号：R 543

文献标识码：C

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2016.02.013

来稿日期：2015-11-02