黄 怡，乔延国，陈金宏，张东方侍晓云审校

综述

GLP-1受体激动药对心血管的保护作用

黄 怡1，乔延国1，陈金宏2，张东方1侍晓云3审校

GLP-1受体激动药；心血管疾病；2型糖尿病；

2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为特征的慢性疾病。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者罹患心血管疾病的风险可增加数倍[1]。研究表明，2型糖尿病患者的心血管疾病风险与发生过心肌梗死的非糖尿病患者相似，糖尿病患者的心血管疾病死亡率是非糖尿病患者的2～4倍[2]。尽管降糖领域已经取得很大进展，但大血管并发症仍然是2型糖尿病患者的最常见死因。

20世纪60年代，McIntyre等[3]发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为肠促胰素效应 。胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)是小肠L细胞分泌的一种肠促胰素，体内的内源性活性GLP-1在体内无法达到治疗浓度[4]。GLP-1通过与其相应的受体结合发挥作用，GLP-1受体存在于全身多个器官，如胃、十二指肠、胰腺外分泌部分、脑干、丘脑、下丘脑、海马体、心脏、肺和肾脏，此外，在肌细胞、脂肪细胞、血管和肝脏也有表达[5]。许多研究报告发现，GLP-1作用涉及神经调制和外周脂肪分解作用，能增加饱腹感和静息能量消耗，降低血浆游离脂肪酸浓度[6-8]。

目前，已经发现GLP-1类似物在体内可以抑制被分解而较持久地发挥作用，GLP-1受体激动药作为一种GLP-1类似物，能模拟GLP-1 的生理作用，并能对抗DPP-4的降解，可以改善胰岛β细胞的功能，抑制胰高血糖素分泌，改善胰岛素抵抗，增加饱腹感而减少能量摄入。因此，外源性GLP-1受体激动药成为糖尿病患者降糖治疗的良好选择。在发挥降糖作用的同时，GLP-1受体激动药的心血管保护作用日益受到重视。笔者将就GLP-1受体激动药对心血管的保护作用作一综述。

1 对心脏的影响

GLP-1受体在心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞等均有表达，GLP-1受体激动药的心脏保护作用机制，主要是通过增加内源性抗氧化防御物质、抑制心肌细胞凋亡，来清除心肌细胞活性氧、减轻氧化应激损伤、保护心肌细胞、减轻缺血再灌注损伤[9]。

研究发现，GLP-1可降低成年大鼠原代培养心肌细胞以及离体大鼠心脏的收缩力[10]。在狗的动物模型中，研究发现GLP-1可增加高胰岛素正常血糖钳夹实验时心肌细胞对葡萄糖的摄取[11]。此外，肥胖以及2型糖尿病患者GLP-1的心肌代谢作用减低，可能机制是p38 MAPK信号转导受损。Moberly等[12]进一步证实，GLP-1可以显著增加低体重人群在基础状态下的心肌葡萄糖摄取，而2型糖尿病患者的这一机制受损。GLP-1不增加普通人群以及猪在体实验模型的心肌耗氧量或血流量，但能增加p38 MAPK的活性，而这一现象不包括肥胖人群的心脏组织[13]。

动物实验发现，肠促胰素可以保护心肌细胞的存活力，提高代谢效率，抑制心肌梗死后心脏结构和功能的重塑[14]。研究证实，对心肌梗死后伴有左心功能不全的患者输注GLP-1(7-36) 72 h ，剂量为1.5 pmol/ (kg·min)，可以改善左心室壁运动评分，减少住院日期和降低住院死亡率[15,16]。

GLP-1对血压和心率的影响具有复杂性和物种特异性。将合成人GLP-1注射入雄性大鼠的颈静脉，会引起收缩压、舒张压的急剧升高及心率增快，停止输注GLP-1后25 min血压及心率可恢复至基础水平。而预先给予普萘洛尔或酚妥拉明，并不能阻止大鼠血压和心率的增加[17]。给健康受试者静脉输注GLP-1 48 h，可以增加肌肉交感神经活性，但对血压、血浆去甲肾上腺素浓度或心率变化(交感/副交感神经平衡)无明显影响，表明交感神经兴奋的增加至少部分被副交感神经激活所代偿[18]。另外，快速皮下注射GLP-1可引起健康受试者心率和血压短暂增加，并在注射后50～60 min回到正常范围[19]。近期研究表明，在心血管系统，肠促胰素可增强内源性抗氧化防御系统，抑制心肌细胞凋亡，减轻血管内皮炎性反应和功能障碍[20]。

2 对血管的影响

GLP-1对心血管系统具有多效性。GLP-1受体激动药利拉鲁肽可增加内皮一氧化氮合酶磷酸化，并通过腺苷酸活化蛋白激酶(5-AMP-activated protein kinase，AMPK)依赖途径增加一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成[21，22]。GLP-1能对抗氧化应激、细胞凋亡及糖尿病产生的微血管屏障功能障碍，保护心脏微血管，从而改善心脏功能和心肌葡萄糖代谢[23]。Batchuluun等[24]发现，二甲双胍和利拉鲁肽通过抑制人主动脉内皮细胞的PKC-NADPH氧化酶通路，可改善高血糖导致的氧化应激。当两药合用时，这些获益更加显著，表明药物联合应用可能降低高血糖诱导的内皮细胞损伤。Kelly及其团队发现，对于肥胖和糖尿病前期患者，GLP-1受体激动药艾塞那肽在改善血管内皮功能、炎性因子及氧化应激标志物、血管活化等方面，作用与二甲双胍相当。他们认为，GLP-1受体激动药改善血管内皮功能可能存在于餐后，特别是高脂饮食[25]。

在动物模型和细胞模型中，GLP-1已被证实可影响动脉粥样硬化斑块的发生和(或)进展。GLP-1受体在小鼠主动脉平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞被免疫细胞化学定位，表明GLP-1可能直接或间接参与减少动脉粥样化形成。给非糖尿病C57BL/6和ApoE-/-小鼠持续输注重组醋酸艾塞那肽40 d，可减少小鼠单核细胞黏附于血管内皮细胞的概率。经过重组醋酸艾塞那肽治疗后，小鼠腹腔巨噬细胞炎性因子单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)减少[26]。然而，在一个完全校正模型中发现，循环GLP-1与人类冠状动脉总负荷呈正相关[OR:2.53 (95%CI:1.12～6.08;P= 0.03)][27]，但需要进一步的研究来证实这些结果。在C57BL/6小鼠连续输注4周重组醋酸艾塞那肽，可减少股动脉内皮剥脱术后新生内膜形成[28]。Nagashima等[27]研究发现，连续输注GLP-1可减少ApoE-/-小鼠泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化病变的进展。近日，有研究表明给ApoE-/-小鼠注射利拉鲁肽后可以产生类似效果[29]。

3 对心血管事件的影响

GLP-1受体激动药潜在临床获益的首要证据，是它可减少主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)的发生，即可减少中风、心肌梗死、心源性死亡、急性冠脉综合征的发生和有利于血运重建。一项关于糖尿病患者接受艾塞那肽(n=39 275)和其他降糖治疗(n=381 218)的回顾性分析显示，GLP-1受体激动药可降低19%的MACCE发生率和12%的心血管住院率[30]。在糖尿病和非糖尿病合并Ⅱ/Ⅳ级心力衰竭患者，输注GLP-1可改善左心室射血分数、心肌耗氧量、6 min步行距离和生活质量[15]。一项研究发现，向合并慢性心力衰竭的2型糖尿病患者输注艾塞那肽，可降低肺毛细血管楔压，增加正性肌力和正性变时作用[31]。这些结果需要进一步的临床试验，以阐明这些影响是否会降低以上患者病死率。

在一个非随机对照试验研究中，Nikolaidis等[32]收集10例急性心梗且左室射血分数低于40%并成功进行早期血运重建的患者，与11例对照组患者分别输注72 h天然GLP-1，用以研究其安全性和有效性。此研究证实，GLP-1治疗不仅安全性高，还可显著改善左室射血分数。58例ST段抬高型心肌梗死溶栓的患者随机接受生理盐水或艾塞那肽治疗，以评估GLP-1受体激动药是否可以减少心肌梗死的坏死区面积。结果发现，艾塞那肽可显著降低CK-MB和肌钙蛋白释放率，1个月后行心脏核磁共振发现梗死面积减少[33]。

利拉鲁肽是2009年上市的新型降糖药，它是一种GLP-1受体激动药，其心血管结果研究LEADER于2010年9月正式启动。研究设计为国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究，旨在伴有心血管疾病高风险的成年2型糖尿病患者中，评估标准治疗联合利拉鲁肽或安慰剂治疗的心血管事件发生率情况。结果显示，利拉鲁肽显著降低MACE风险达13%、降低心血管死亡风险22%、降低扩展的MACE风险12%、降低全因死亡风险15%；在临床和代谢结局、微血管结局方面，利拉鲁肽可给2型糖尿病患者带来全面获益，且利拉鲁肽总体安全性和耐受性良好[34]。

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死因。2008年，美国FDA发布了降糖新药与心血管风险评估指导，明确要求所有申请上市的降糖药物必须进行心血管风险评估研究。GLP-1受体激动药作为新型降糖药物，目前相关基础研究及临床证据都表明GLP-1受体激动药可为2型糖尿病患者的心血管疾病带来临床获益，为治疗带来新的希望。

[1] Booth G L, Kapral M K, Fung K,etal. Recent trends in cardiovascularcomplications among men and women with and without diabetes [J]. Diabetes Care, 2006, 29(1): 32-37.

[2] Haffner S J, Cassells H. Hyperglycemia as a cardiovascular risk factor [J]. Am J Med, 2003, 115(Suppl 8A): 6S-11S.

[3] McIntyre N, Holsworth D C, Turner D S. New interpretation of oral glucose tolerance [J]. Lancet, 1964, 2(7349): 20-21.

[4] Gautier J F, Fetita S, Sobngwi E,etal. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab, 2005, 31(3 Pt 1) : 233-242.

[5] 梁 霞, 闫振成. 胰高血糖素样肽-1在代谢性心血管病中的作用研究进展[J]. 解放军医学, 2014, 39(5): 425-428.

[6] Dailey M J, Moran T H. Glucagon-like peptide 1 and appetite [J].Trends Endocrinol Metab, 2013, 24: 85-91.

[7] Ørskov C, Poulsen S S, Møller M,etal. Glucagon-like peptide I receptorsin the subfornical organ and the area postrema are accessible tocirculating glucagon-like peptide I[J]. Diabetes, 1996, 45: 832-835.

[8] Pannacciulli N, Bunt J C, Koska J,etal. Higher fastingplasma concentrations of glucagon-like peptide 1 are associated withhigher resting energy expenditure and fat oxidation rates in humans [J]. Am J Clin Nutr, 2006, 84: 556-560.

[9] Chang G, Zhang D, Yu H,etal. Cardioprotective effects of exenatide against oxidative stress-inducedinjury [J]. Int J Mol Med, 2013, 32(5):1011-1120.[10] Saraiva F K, Sposito A C. Cardiovascular effects of Glucagon-like peptide 1(GLP-1) receptor agonists[J]. Cardiovasc Diabetol, 2014, 13:142-149.

[11] Moberly S P, Mather K J, Berwick Z C,etal. Impaired cardiometabolic responses to glucagon-likepeptide 1 in obesity and type 2 diabetes mellitus[J]. Basic Res Cardiol, 2013, 108(4): 365-369.

[12] Moberly S P, Berwick Z C, Kohr M,etal. Intracoronary glucagon-like peptide 1 preferentially augments glucoseuptake in ischemic myocardium independent of changes in coronary flow[J]. Exp Biol Med, 2012, 237(3): 334-342.

[13] Zhao T C. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and protective effects in cardiovascular disease: a new therapeutic approach for myocardial protection [J]. Cardiovasc Diabetol, 2013, 12: 90.

[14] Sokos G G, Nikolaidis L A, Mankad S,etal. Glucagon-likepeptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functionalstatus in patients with chronic heart failure[J]. J Card Fail, 2006, 12(9): 694-699.

[15] Sokos G G, Bolukoglu H, German J,etal. Effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting [J]. Am J Cardiol, 2007, 100(5): 824-829.

[16] Barragán J M, Rodríguez R E, Blázquez E. Changes in arterial blood pressure and heart rate induced by glucagon-like peptide-1-(7-36 amide) in rats[J]. Am J Physiol, 1994, 266(3): E459-E466.

[17] Robinson L E, Holt T A, Rees K,etal. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic review and meta-analysis [J]. BMJ Open, 2013, 3(1): 1986.

[18] Edwards C M, Todd J F, Ghatei M A,etal. Subcutaneous glucagon-likepeptide-1 (7-36) amide is insulinotropic and can cause hypoglycaemiain fasted healthy subjects[J]. ClinSci, 1998, 95(6): 719-724.

[19] Ceriello A, Novials A, Canivell S,etal. Simultaneous GLP-1 and insulin administration acutely enhances their vasodilatory, antiinflammatory, and antioxidant action in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2014, 37(7): 1938-1943.

[20] Erdogdu O, Nathanson D. Holm A,etal. Exendin-4stimulates proliferation of human coronary artery endothelial cells through eNOS-, PKA- and PI3K/Akt-dependent pathways and requiresGLP-1 receptor[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010, 325: 26-35.

[21] Wang D, Luo P, Wang Y,etal. Glucagon-like peptide-1 protects against cardiac microvascular injury in diabetes via a cAMP/PKA/Rho-dependent mechanism[J]. Diabetes, 2013, 62(5):1697-1708.

[22] Batchuluun B, Inoguchi T, Sonoda N,etal. Metformin and liraglutide ameliorate high glucose-induced oxidative stress via inhibition of PKC-NAD(P)H oxidase pathway inhuman aortic endothelial cells[J]. Atherosclerosis, 2014, 232(1):156-164.

[23] Kelly A S, Richard M, Bergenstal R M,etal. Effects of Exenatide vs. Metformin on endothelial function in obese patients with pre-diabetes: a randomized trial[J]. Cardiovasc Diabetol, 2012, 11: 64.

[24] Basu A, Charkoudian N, Schrage W,etal. Beneficial effects of GLP-1 on endothelial function in humans: dampening byglyburide but not by glimepiride[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007, 293: E1289-E1295.

[25] Ceriello A, Esposito K, Testa R,etal. Thepossible protective role of glucagon-like peptide 1 on endotheliumduring the meal and evidence for an “endothelial resistance” toglucagon-like peptide 1 in diabetes[J]. Diabetes Care, 2011, 34: 697-702.

[26] Goto H, Nomiyama T, Mita T,etal. Exendin-4,a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, reduces intimal thickeningafter vascular injury[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2011, 405:79-84.

[27] Nagashima M, Watanabe T, Terasaki M,etal. Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice[J]. Diabetologia, 2011, 54: 2649-2659.

[28] Tashiro Y, Sato K, Watanabe T,etal. A glucagon-like peptide-1 analog liraglutide suppressesmacrophage foam cell formation and atherosclerosis [J]. Peptides, 2014, 54: 19-26.

[29] Best J H, Hoogwerf B J, Herman W H,etal. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies: a retrospectiveanalysis of the life link database[J]. Diabetes Care, 2011, 34(1): 90-95.

[30] Nathanson D, Ullman B, Löfström U,etal. Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetic patients with congestive heart failure: a double-blind, randomised controlledclinical trial of efficacy and safety [J]. Diabetologia, 2012, 55(4): 926-935.

[31] Woo J S, Kim W, Ha S J,etal. Cardioprotective effects of exenatide in patients with ST-segment- elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: results of exenatide myocardial protection in revascularization study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33(9): 2252-2260.

[32] Hermansen K, B?kdal T A, Düring M,etal. Liraglutide suppresses postprandial triglyceride and apolipoprotein B48 elevations after a fat-rich meal in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial [J]. Diab Obesity Metabol, 2013, 15: 1040-1048.

[33] Baggio L L, Drucker D J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP [J]. Gastroenterology, 2007, 132(6): 2131-2157.

[34] Marso S P, Daniels G H, Frandsen K B,etal. Liraglutide and cardiovascular outcomesin type 2 diabetes[J]. New Engl J Med, 2016,375(4)：311-322.

(2016-07-10收稿 2016-09-05修回)

(责任编辑 武建虎)

黄 怡，硕士，主治医师。

100039 北京，武警总医院：1.南二科，2.科训科，3.内分泌科

R587.1