李　舒　李世荣　盛剑秋

北京军区总医院消化内科(100700)



5-氨基水杨酸在炎症性肠病中的应用

李舒李世荣盛剑秋*

北京军区总医院消化内科(100700)

摘要5-氨基水杨酸(5-ASA)为治疗炎症性肠病(IBD)的一线药物，其治疗轻、中度溃疡性结肠炎具有安全、有效、耐受性良好等特点。近年5-ASA新制剂和新剂型不断涌现，进一步扩大了治疗适应证。本文就各种5-ASA制剂的特点及其临床应用作一综述。

关键词氨基水杨酸类；炎症性肠病；治疗

炎症性肠病(IBD)是一种病因未明的慢性非特异性炎症性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。目前IBD的药物治疗主要用于控制炎症。5-氨基水杨酸(5-ASA)一直为治疗轻、中度UC的一线药物，疗效显著；但对CD的疗效和防止复发的作用有较大争论。

近年，UC的治疗目标从最初的症状控制和临床缓解转变为目前的黏膜愈合、维持缓解、提高生活质量以及避免伤残[1]，其中黏膜愈合[2]和维持治疗在IBD治疗中的重要性已引起重视。以往普遍认为缓解期UC患者出现症状时才需治疗，目前越来越多的研究支持正确的维持治疗才可获得长期缓解。临床实践提示，症状通常不能代表肠黏膜的恢复情况，症状消失而黏膜病变并未消失，而症状存在也不一定说明疾病处于活动期。虽然5-ASA治疗IBD的作用已得到肯定，但其在诱导和维持缓解方面仍有许多值得讨论之处，需深入了解5-ASA的不同制剂和不同类型的适应证，把握药物的使用方法，从而提高疗效。

一、5-ASA制剂特点及其临床适用范围

最先用于UC治疗的5-ASA类药物为柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SASP)，其一度是轻、中度UC诱导和维持缓解的一线药物，口服后大部分到达结肠，经细菌分解为5-ASA和磺胺吡啶。然而，由于磺胺的毒性作用，15%～45%的患者出现明显不良反应[3]，甚至不能耐受而难以长期服用，因此，SASP仅适合轻度UC患者短期服用。

临床应用最多的不含磺胺的5-ASA制剂为美沙拉嗪，常见剂型为肠溶控释型，当肠道pH接近7时释放5-ASA，使其在回肠末端和近端结肠发挥作用，适合病变位于回肠末端和右半结肠的患者。另一种美沙拉嗪控释剂型是以纤维素膜包裹的5-ASA微球，可在整个肠道持续释放，适用于小肠病变者。5-ASA前体药物系5-ASA与不活跃的前体药物相结合的肠溶制剂，口服达到结肠后，释放5-ASA，适用于控释剂型效果不佳的患者。此外，近年已有以Apriso和Lialda为代表的新型制剂，分别在pH≥6和7时释放，最大优势为可在结肠均匀释放，每天仅需服用一次。

二、5-ASA在UC中的应用

较早的meta分析[4]包括了8项随机对照试验，共纳入1 007例轻中度UC患者，分别口服5-ASA和安慰剂，结果显示口服5-ASA超过2 g者的临床缓解率较安慰剂更高。有研究[5]对口服不同剂量5-ASA患者肠道同一部位取材，口服高剂量的患者肠道黏膜5-ASA浓度高于低剂量者。而黏膜内5-ASA浓度与黏膜炎症呈负相关[6]。口服5-ASA剂量从1.2 g/d增至2.4 g/d，组织内药物浓度相应升高，且疗效明显提高[7]。近期研究显示，中度UC患者口服4.8 g/d美沙拉嗪的效果明显优于口服2.4 g/d者[8]，且这两种剂量对轻度UC的疗效相似[9]。Lichtenstein等[10]的研究表明，以高剂量美沙拉嗪(4.8 g/d)治疗UC 6周，肠黏膜愈合率较高(80%)。因此，高剂量5-ASA有利于症状缓解和黏膜愈合。但由于个体差异、肠道传输时间、pH状态、黏膜渗透能力、疾病活动度、肠内酶活性、药物穿透力、药物剂型均可影响黏膜内药物浓度，故疗效欠佳并不完全决定于药物剂量。

此外，临床上常忽略不同患病部位的疗效与所用药物剂型的关系，常一概选择口服途径。据研究显示，远端UC局部应用美沙拉嗪的效果远优于口服用药[11]。我国最新治疗指南(2012年版)特别提出远端UC的治疗方式：病变局限于直肠或直乙结肠者，强调局部用药；结肠两端受累者，应口服与局部联合用药。栓剂仅在直肠持续释放，美沙拉嗪泡沫剂可达近端乙状结肠，而液体灌肠剂则可达结肠脾曲。因此，UC患者可根据病变范围选择局部用药的种类。

近年研究[5]发现，肠黏膜5-ASA浓度与UC内镜、组织学评分和sIL-2R呈负相关，镜下黏膜愈合者的黏膜内5-ASA浓度明显高于活动期患者。栓剂或灌肠液能使药物直接作用于病变部位的黏膜和黏膜下层，局部药物浓度高，能最大程度改善肠黏膜炎性状态和损伤黏膜的微循环，有助于损伤愈合。

IBD活动期的治疗终点是达到内镜下黏膜愈合，而疾病进入缓解期后，提高用药依从性是防止疾病复发的关键。一项回顾性研究[12]纳入了13 062例UC患者，中位随访6.1年，结果显示依从性较低者UC复发风险增加1.17倍。因此，强调5-ASA维持治疗对减少UC复发尤其重要。

三、5-ASA在CD中的应用

5-ASA对活动期CD患者的疗效存在争议，可能与其局部作用于肠道黏膜而不能达到CD累及深度有关。一项口服美沙拉嗪治疗活动期CD与安慰剂比较的研究[13]发现，美沙拉嗪组CDAI评分明显降低，缓解率更高。一项meta分析[14]显示，5-ASA可防止CD术后缓解者的复发。5-ASA预防CD复发的效果不如硫唑嘌呤，但硫唑嘌呤可能导致严重不良反应[15]，故多选择美沙拉嗪用于CD缓解期的维持治疗。但有研究[16]表明5-ASA维持CD缓解的疗效并不优于空白对照组。另一项meta分析[17]显示5-ASA对活动期CD诱导缓解和预防复发的作用尚不明确。推测上述研究结论的差异可能与各研究纳入患者的病情异质性较大有关。

四、5-ASA预防IBD癌变的作用

一项meta分析[18]结果显示，5-ASA有预防IBD癌变的作用，但该结论尚存争议。IBD相关性结肠癌是IBD患者的重要死亡原因，其发生与IBD病变范围、患病时间、炎症反应程度、发病年龄、结直肠癌家族史等因素有关。UC病程越长，发生结直肠癌的风险越大，10年病程者癌变率为2%，20年者为8%，30年者高达18%[19]。目前多种药物在治疗IBD的同时，可能对IBD相关性结肠癌有预防作用，包括5-ASA、叶酸、硫唑嘌呤、巯嘌呤等，但研究结论并不一致。

五、多基质系统(MMX)美沙拉嗪的应用

目前我国现有的美沙拉嗪剂量为250～500 mg，需每天多次口服，可能导致患者的依从性降低，从而影响疾病活动和缓解期的治疗。因此，应研发一种每片具有较高剂量的药物。MMX美沙拉嗪每片药物中5-ASA剂量为1.2 g，每天口服一次，相当于其他美沙拉嗪剂型一天的药量，且疗效相近[20]，这与2012年的欧洲共识一致。MMX美沙拉嗪可避免胃酸的破坏以达到在全结肠的持续释放，当药物表面的薄膜瓦解后，肠液作用于药片使之膨胀并形成黏性胶团，随着药片在结肠内的逐渐推进，部分含有5-ASA的外层胶团从药片中释放至结肠黏膜，继而发挥药效。其中的亲脂赋形剂穿插于片芯中，可降低水分对5-ASA的分解率。在一项伽马扫射法的研究[21]中，口服一片MMX美沙拉嗪7.5 h后可观察到示踪剂分子分布于整个结肠。此外，有研究[22]发现，MMX美沙拉嗪不同剂量(2.4或4.8 g/d)治疗8周的缓解率相似。

六、5-ASA的不良反应

5-ASA类药物治疗IBD的安全性较高，不良反应少见。研究显示仅10%～20%不能耐受SASP的患者在口服美沙拉嗪时出现同样的不良反应[23]。5-ASA较轻的不良反应包括腹泻、头痛、恶心、消化不良和皮疹，中断药物后均可得到缓解[24]，其中腹泻的发生率约4%～6%，且多发生于口服奥沙拉嗪者[23]。5-ASA的严重不良反应临床极少见。一项研究[25]对1991～1998年间报告的美沙拉嗪严重不良反应进行了统计，共280万例患者口服美沙拉嗪，其中28例发生间质性肾炎，18例胰腺炎，12例皮肤反应，8例肝炎。由此可见，美沙拉嗪具有较高的安全性，但仍不能放松对严重不良反应的警惕。

七、小结

5-ASA类药物治疗轻、中度UC具有较好的疗效，能诱导UC缓解和维持治疗。目前5-ASA有多种不同的剂型，临床医师应掌握各种剂型的特点、作用范围和有效剂量，并结合患者的疾病特点和病变范围选择合适的剂型、治疗剂量。患者进入缓解期后应继续应用该药的适合剂型和剂量以维持缓解。美沙拉嗪在CD患者中的疗效尚不明确，临床医师需根据患者的个人情况以及意愿谨慎使用。

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(2015-05-11收稿；2015-08-02修回)

Application of 5-Aminosalicylic Acid in Inflammatory Bowel Disease

LIShu,LIShirong,SHENGJianqiu.

DepartmentofGastroenterology,BeijingArmyGeneralHospital,Beijing(100700)

Correspondence to: SHENG Jianqiu, Email: jianqiu@263.com

Abstract5-aminosalicylic acid (5-ASA) is a first-line drug in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). It is a highly effective, safe, and well-tolerated drug for treatment of mild to moderate ulcerative colitis. As the emerging of new formulations of 5-ASA in recent years, the clinical indication has been extended. This article reviewed the characteristics of various formulations and clinical application of 5-ASA.

Key wordsAminosalicylic Acids;Inflammatory Bowel Disease;Therapy

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.011

*本文通信作者，Email: jianqiu@263.com