朱秀丽, 王巧民

安徽医科大学附属安徽省立医院消化内科, 安徽 合肥 230001

克罗恩病治疗的新目标：深度缓解

朱秀丽, 王巧民

安徽医科大学附属安徽省立医院消化内科, 安徽 合肥 230001

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是消化系统常见疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，其发病机制未明，可能与环境、遗传、感染、免疫等多方面因素有关。其中CD多见于青年人，可侵及全胃肠道的任何部位，包括口腔、肛门，病变呈节段性或跳跃性分布，并可侵及肠道以外，特别是皮肤、关节。迄今尚无根治办法，现治疗上以药物治疗为主，包括5-ASA、激素、免疫抑制剂、生物制剂等，若出现肠腔狭窄、梗阻、瘘管等并发症时，可能需要手术治疗。CD的治疗目标最初为临床缓解，后主张达到黏膜愈合，近年来深度缓解作为一个新的治疗目标被提出，在国外已被广泛接受并应用于疾病评估，本文主要介绍CD深度缓解的概念、意义，并分析现临床上常用的药物治疗能否达到深度缓解。

炎症性肠病；克罗恩病；黏膜愈合；深度缓解

炎症性肠病( inflammatory bowel disease, IBD )包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。最初，CD的治疗目标是改善症状，达到临床缓解，随着对疾病的深入了解及免疫抑制剂与生物制剂的应用，黏膜愈合成为新的治疗目标[1]。但是，很多达到临床缓解的患者内镜下表现并未达到“缓解”，也有部分达到黏膜愈合的患者仍有临床症状，且生活质量较低。为了更好地实现对疾病的监测与评估，Rutgeerts等[2]于2009年将临床缓解与黏膜愈合综合在一起，提出CD治疗的新目标：深度缓解。

1 深度缓解的定义

深度缓解作为一个新的概念尚未形成广泛的共识，但是目前国内外研究均认可临床缓解和黏膜愈合为其重要组成部分。国际上广泛应用Best的CDAI计算法[3]评价CD临床疗效，根据腹痛、腹泻、腹块等8个变量，通过1周观察计分，若CDAI<150分为临床缓解。CD的肠黏膜炎症表现有溃疡、充血水肿、糜烂、增生性改变，目前CDEIS或SES-CD被视为评价CD内镜严重程度的标准，但是其评估的主要是溃疡病变程度，可能会导致疗效分析的偏差，但大多数学者认为其是目前评估黏膜愈合较为客观的标准，SES-CD评分0～2分为黏膜愈合。Rutgeerts等[2]将深度缓解定义为临床缓解(CDAI<150分)+ 黏膜愈合(SES-CD评分0～2分)。也有学者认为内镜下评估黏膜愈合，存在主观性和局限性，即使SES-CD评分为0分，但黏膜也可能存在“组织学炎症”或“黏膜低度炎症”[4]，真正的深度缓解应该包括临床、内镜及组织学的缓解，患者经过正规、合理的治疗干预之后，临床症状消失、已经出现的肠道损伤消失，且组织学上炎症消退，病情发展风险控制到最低程度。故许多国外学者认为临床缓解+黏膜愈合为“初步的深度缓解”，“高质量的深度缓解”还要包括组织学无炎症[5-6]。

2 如何诱导并维持深度缓解

2.1 氨基水杨酸类 至今氨基水杨酸制剂仍是IBD的基础用药，临床常用口服药包括：美沙拉嗪、奥沙拉嗪、颇得斯安等，还有相关的栓剂和灌肠用药。多数研究均认可氨基水杨酸类药物无法诱导或维持黏膜愈合[7]，无法达到深度缓解。

2.2 糖皮质激素 目前大多数研究已经肯定糖皮质激素对于CD临床缓解有效，但不能用于维持缓解，不能取得完全的黏膜愈合。对予以糖皮质激素治疗的患者，增大剂量、延长治疗时间、降低内镜下评估标准，黏膜缓解率最高只能达到29%[8]，因此单靠激素治疗不能达到深度缓解。

2.3 免疫抑制剂 现临床常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)、霉酚酸酯(MMF)，其中硫唑嘌呤广泛应用于CD的诱导和维持治疗，Mantzaris等[9]将患者分为硫唑嘌呤组和布地奈德组，进行为期1年的随访，硫唑嘌呤组临床缓解率为84%，黏膜愈合率为83%，随访至第18个月，硫唑嘌呤组仍有76%的患者处于缓解期，疗效明显高于布地奈德组。国内也有学者研究得出硫唑嘌呤维持治疗1年，患者临床缓解率达到87.18%，黏膜愈合率达到33.33%，深度缓解率达23.07%[10]。Colombel等[11]将169例CD初治患者分为英夫利昔组、硫唑嘌呤组、英夫利昔+硫唑嘌呤组，硫唑嘌呤组在第26周时黏膜愈合率16.5%，联合治疗组为43.9%，在SONIC研究中硫唑嘌呤组黏膜愈合率低于国内外其他研究报道，分析原因可能与内镜复查时间较早、研究人数较少有关，这提示我们硫唑嘌呤可以诱导、维持缓解，且达到深度缓解，但是需要长期、规范化治疗。

2.4 生物制剂 大量研究已证实，生物制剂具有迅速诱导并长期维持黏膜愈合的作用，目前国外有英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(Adalimamab)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、维妥珠单抗(Vedolizumab)应用于临床，在国内仅有英夫利昔单抗。SONIC研究中，予以CD患者英夫利昔单抗5 mg/kg 在第 0、2、6 周和此后每8周维持治疗，第26周后患者基本上都达到临床缓解，黏膜愈合率为30.1%。Schnitzler等[12]的一项长期随访研究纳入214例予以英夫利昔治疗的CD患者，研究结果显示临床缓解率为85.5%，黏膜愈合率为67.8%，完全黏膜愈合为45.4%，可以看出此项研究中有接近一半的患者达到了高质量的深度缓解，大部分患者达到初步的深度缓解。国内学者叶玲娜等[13]研究62例予以英夫利昔治疗的CD患者，第14周时临床缓解率为95.8%，随访4年，维持缓解率为79.2%，其中26例患者治疗前有活动性肛瘘，7例(26.9%)肛瘘完全闭合，17例(65.4%)部分闭合，可以看出英夫利昔可以诱导临床缓解、黏膜愈合，并促进肛瘘闭合，提高患者生活质量。Colombel等[14-15]的研究证实阿达木单抗也可以诱导并维持CD患者黏膜愈合，达到深度缓解。Molander等[16]长期随访183例CD患者，予以英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗11个月，有117例(64%)患者达到临床缓解，79例(43%)患者达到深度缓解，且处于深度缓解的患者其血沉、CRP、粪便钙卫蛋白等炎症指标均显著降低，少部分达到组织学上缓解，即高质量深度缓解。关于维妥珠单抗，有学者研究得出其治疗UC患者，52周后深度缓解率最高可达32.8%[17]，但其应用于CD的研究较少。上述研究说明，目前生物制剂尤其是英夫利昔是诱导、维持深度缓解最好的药物，但是其疗效有限，仍有至少40%的患者无法达到黏膜愈合，且现有研究很少随访至1年以后的黏膜愈合情况。

2.5 免疫抑制剂联合生物制剂 国内外现已形成广泛共识，在CD患者中，联合免疫抑制剂和生物制剂进行规范化治疗，可以快速诱导并维持缓解，早期联合使用优势更加显著[18-20]。SONIC研究得出英夫利昔联合硫唑嘌呤治疗26周后，黏膜缓解率达到43.9%，明显高于单用硫唑嘌呤或英夫利昔单抗组。D’Haens等[21]发表在LANCET的一项研究将CD患者分为“升阶梯”和“降阶梯”两组，其中“降阶梯”组开始即予以英夫利昔联合硫唑嘌呤治疗，随访2年，在第26周和52周的临床缓解率分别为60.0%和61.5%，2年后黏膜愈合率为73.1%。国内也有学者证实早期将二者联合应用可以获得更高的深度缓解率，陈白莉等[22]观察20例活动性CD患者，分别评估第10周、30周、54周、2年的临床疗效和内镜下疗效，结果得出30周及54周时临床缓解率分别为80%、75%， 黏膜愈合率分别为60%、50%，随访2年后部分患者达到深度缓解。

2.6 营养支持 营养不良是IBD患者最常见的全身症状之一，有资料显示其发生率可达85%[23]。国内虽然还没有大规模的流行病学资料，但统计显示，外科住院CD患者合并营养不良者高达86.7%，CD患者合并营养不良比UC患者多见，活动期合并营养不良比缓解期普遍,因此营养支持是IBD治疗中的一个重要组成部分，通过营养支持不但可以改善患者的营养状况，提高生活质量，减少手术并发症，还可以诱导、维持CD患者黏膜愈合，进而达到深度缓解[24]。郭振等[25]对8例活动期CD成年患者予以4周的全肠内营养治疗，治疗后基本达到临床缓解，2例患者达到黏膜愈合，6例黏膜改善，其研究还显示回肠末端较结肠有更高的黏膜愈合率(37.5%vs16.7%)及黏膜改善率(62.5%vs50.0%)。Yamamoto等[26]予以28例活动期CD成人患者4周的全肠内营养治疗，71%的患者达到临床缓解，结肠的黏膜愈合率和改善率分别为39%和78%，回肠末端的黏膜愈合率和改善率分别为44%和76%，关于组织学愈合率及改善率，结肠为20%、55%，回肠末端为19%、54%。以上研究可以看出全肠内营养可以诱导成人活动期CD患者达到临床缓解和黏膜愈合，且回肠末端的黏膜愈合率高于结肠。IBD儿童患者越来越多，营养不良是造成儿童生长发育迟缓和停滞的主要原因[27]，研究表明对于CD患儿，肠内营养在诱导黏膜愈合方面作用显著优于激素。王立琼等[28]将48例活动期CD患儿分为肠内营养组和激素治疗组，12周后，两组的临床缓解率没有明显差别，分别为80%和82.6%，但两组的黏膜愈合率差异很大，分别为72%和34.8%，且肠内营养组的组织学缓解率为60%，显著高于激素组(26.1%)。Borrelli等[29]研究也得出相似结论，肠内营养组临床缓解率79%，激素治疗组为67%，肠内营养组黏膜愈合率为74%，明显高于激素组(33%)。以上研究说明，肠内营养不论是对于成人还是儿童患者，都能促进临床缓解，诱导黏膜愈合,达到深度缓解。

3 深度缓解的意义

丹麦的一项流行病学调查显示：CD患者确诊后第1年，有55%患者处于缓解期，15%处于轻度活动期，仍有30%的患者为中到重度活动期[30]，Silverstein等[31]的研究显示3年内至少有64.4%患者需要药物或者手术干预才能处于缓解期。许多研究显示，深度缓解可以改变CD自然病程，延长缓解期，减少手术率及住院率。本文中多数研究提及的深度缓解为“初步的深度缓解”，要想达到组织学无炎症的“高质量深度缓解”目前比较困难[32]。Schnitzler等[12]研究随访214例CD患者22.3个月，黏膜愈合者肠切除手术率为14.1%，显著低于黏膜未愈合者(38.4%)。挪威学者Frφslie等[33]的一项研究显示，治疗后1年内达到黏膜愈合的患者手术风险相对于黏膜未愈合者下降60%。一项长期随访研究中，第54周达到黏膜愈合的CD患者住院率低于非黏膜愈合组(18.8%vs28%)[34]。在以上研究中，截止观察终点，大部分患者均达到临床缓解，故黏膜愈合率可基本代替深度缓解率，可以看出，CD患者的深度缓解可以用来预测和评估患者后续疗效，达到深度缓解的患者有可能延长无激素缓解期、减少并发症、住院率、手术率，提高生活质量。

CD的治疗目标现在已经不能局限于临床缓解，黏膜愈合这一概念已经逐渐被认可，而深度缓解尚未形成广泛共识，但在国外已经被多数学者用于评估CD疗效，成为CD治疗新的目标。相信随着对CD的认识不断深入、治疗方法逐步改进，CD患者达到深度缓解不会太难。

[1]Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, 等. 2010年世界胃肠病学组织关于炎症性肠病诊断和治疗的实践指南[J].胃肠病学, 2010, 15(9): 548-558. Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, et al. World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of IBD in 2010 [J]. Chin J Gastroenterol, 2010, 15(9): 548-558.

[2]Rutgeerts P, Van Assche G, Sandborn WJ, et al. Adalimumab induces and maintains mucosal healing in patients with moderate to severe ileocolonic Crohn’s disease: first results of the extend trial [J]. Gastroenterology, 2009, 142(5): 1102-1111, e2.

[3]中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组. 对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见(2007年济南) [J]. 中华消化杂志, 2007, 27(8): 545-550. Cooperative Group of Inflammatory Bowel Diseases of Digestive Disease of Chinese Medical Association. Chinese consensus on standard management of inflammatory bowel diseases (2007, Jinan) [J]. Chin J Dig, 2007, 27(8): 545-550.

[4]Tursi A, Elisei W, Picchio M, et al. Histological inflammation in ulcerative colitis in deep remission under treatment with infliximab [J]. Clin Res Hepatol Gastroentero1, 2015, 39(1): 107-113.

[5]Sandborn WJ. The future of inflammatory bowel disease therapy:where do we go from here？[J]. Dig Dis, 2012, 30 Suppl 3: 140-144.

[6]Colombel JF, Louis E, Peyrin-Biroulet L, et al. Deep remission: a new concept [J].Dig Dis, 2012, 30 Suppl 3: 107-111.

[7]Ford AC, Kane SV, Khan KJ, et al. Efficacy of 5-aminosalicylates in Crohn’s disease: systematic review and meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(4): 617-629.

[8]Ardizzone S, Cassinotti A, Duca P, et al. Mucosal healing predicts late outcomes after the first course of corticosteroids for newly diagnosed ulcerative colitis [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(6): 483-489.

[9]Mantzaris GJ, Christidou A, Sfakianakis M, et al. Azathioprine is superior to budesonide in achieving and maintaining mucosal healing and histologic remission insteroid-dependent Crohn’s disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2009, 15 (3): 375-382.

[10]Tang J, Gao X, Zhi M, et al. Azathioprine is effective and safe in inducing and maintaining deep remission in Crohn’s disease [J]. J Crohn’s Colitis, 2015, 9 Suppl 1: S378.

[11]Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. SONIC Study Group. Infliximab, azathioprine or combination therapy in the treatment of active Crohn’s disease [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2010, 4(6): 709-712.

[12]Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with inliximab in Crohn’s disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2009, 15(9): 1295-1301.

[13]叶玲娜, 夏菁菁, 曹倩, 等. 英夫利西治疗62例克罗恩病疗效观察[J]. 中华消化杂志, 2013, 33(12): 835-839. Ye LN, Xia JJ, Cao Q, et al. Clinical efficacy of infliximab in the treatment of 62 cases with Crohn’s disease [J]. Chin J Dig, 2013, 33(12): 835-839.

[14]Colombel JF, Rutgeerts PJ, Sandborn WJ, et al. Adalimumab induces deep remission in patients with Crohn’s disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(3): 414-422.

[15]Feagan BG, Panaccione R, Sandborn WJ, et al. Effects of adalimumab therapy on incidence of hospitalization and surgery in Crohn’s disease:results from the CHARM study [J]. Gastroenterology, 2008, 135(5): 1493-1499.

[16]Molander P, Sipponen T, Kemppainen H, et al. Achievement of deep remission during scheduled maintenance therapy with TNFα-blocking agents in IBD [J]. J Crohns Colitis, 2012, 7(9): 730-735.

[17]Sandborn W, Colombel JF, Panacciome R, et al. Deep clinical remission in patients with ulcerative colitis: Evaluating the effects of vedolizumab on various combinations of endoscopic and patient-reported outcomes [J]. J Crohns Colitis, 2015, 9 Suppl 1: S237-S238.

[18]Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Special situations [J]. J Crohns Colitis, 2010, 4(1): 63-101.

[19]Schreiber S, Reinisch W, Colombel JF, et al. Subgroup analysis of the placebo-controlled CHARM trial: increased remission rates through 3 years for adalimumab-treated patients with early Crohn’s disease [J]. J Crohns Colitis, 2013, 7(3): 213-221.

[20]Schreiber S, Colombel JF, Bloomfield R, et al. Increased response and remission rates in short-duration Crohn’s disease with subcutaneous certolizumab pegol: an analysis of PRECiSE 2 randomized maintenance trial data [J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(7): 1574-1582.

[21]D’Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease: an open randomised trial [J]. Lancet, 2008, 371(9613): 660-667.

[22]陈白莉, 肖英莲, 高翔, 等. 英夫利西联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的临床及内镜随访[J]. 中华消化杂志, 2012, 32(10): 684-687. Chen BL, Xiao YL, Gao X, et al. Clinical and endoscopic follow-up of infliximab with azathioprine combination therapy in Crohn’s disease [J]. Chin J Dig, 2012, 32(10): 684-687.

[23]Gassull MA, Cabré E. Nutrition in inflammatory bowel disease [J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2001, 4(6): 561-569.

[24]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病营养支持治疗专家共识(2013·深圳)[J].中华内科杂志, 2013, 52(12): 1082-1087. Inflammatory Bowel Disease Group of Digestive Disease Branch of Chinese Medical Association. Inflammatory bowel epidemiology groupnflammatory bowel disease nutritional support treatment expert consensus (2013·ShenZhen) [J]. Chin J Intern Med, 2013, 52(12): 1082-1087.

[25] 郭振, 朱维铭, 龚剑峰, 等. 全肠内营养对成人活动期克罗恩病患者黏膜愈合效果的研究[J].中华消化杂志, 2013, 33(12): 831-834. Guo Z, Zhu WM, Gong JF, et al. Effects of exclusive enteral nutrition on the mucosal healing in adult patients with active Crohn’s disease [J]. Chin J Dig, 2013, 33(12): 831-834.

[26]Yamamoto T, Nakahigashi M, Umegae S, et al. Impact of elemental diet on mucosal inflammation in patients with active Crohn’s disease: cytokine production and endoscopic and histological findings [J]. Inflamm Bowel Dis, 2005, 11(6): 580-588.

[27]Lochs H, Dejong C, Hammarqvist F, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Gastroenterology [J]. Clin Nutr, 2006, 25(2): 260-274.

[28]王立琼, 金向群, 赵红琳, 等. 肠内营养与激素治疗对儿童克罗恩病的疗效对比研究[J].临床军医杂志, 2014, 42(12): 1227-1230. Wang LQ, Jin XQ, Zhao HL, et al. Enteral nutrition versus corticosteroids in treatment of active pediatric Crohn’s disease [J]. Clin J Med Offic, 2014, 42(12): 1227-1230.

[29]Borrelli O, Cordischi L, Cirulli M, et al. Polymeric diet alone versus corticosteroids in the treatment of active pediatric Crohn’s disease: a randomized controlled open-label trial [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4(6): 744-753.

[30]Munkholm P, Langholz E, Davidsen, et al. Disease activity courses in a regional cohort of Crohn’s disease patients [J]. Scand J Gastroenterol, 1995, 30(7): 699-706.

[31]Silverstein MD, Loftus EV, Sandborn WJ, et al. Clinical course and costs of care for Crohn’s disease: Markov model analysis of a population-based cohort [J]. Gastroenterology, 1999, 117(1): 49-57.

[32]王承党, 郭晓雄. 炎症性肠病治疗的理想目标：深度缓解的意义和对策[J].世界华人消化杂志, 2015, 23(24): 3824-3820. Wang CD, Guo XX. Goal of treatment of inflammatory bowel disease: deep remission and therapeutic strategies [J]. World Chinese Journal of Digestology, 2015, 23(24): 3824-3820.

[33]Frφslie KF, Jahnsen J, Moum BA, et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort [J]. Gastroenterology, 2007, 133(2): 412-422.

[34]Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, et al. Scheduled maintenance treatment with infliximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn’s disease [J]. Gastrointest Endosc, 2006, 63(3): 433-442.

New goal for treatment of Crohn’s disease: deep remission

ZHU Xiuli, WANG Qiaomin

Department of Gastroenterology, Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University, Hefei 230001, China

Inflammatory bowel disease (IBD) is a common disease of the digestive system, including ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD). The pathogenesis of IBD is unknown, may be related to the environment, genetic, infection and immune factors. CD can infringe any part of the gastrointestinal tract and extra-intestinal organs, especially the skin and joints. Conventional therapies for IBD include 5-ASA, corticosteroids, immunosuppressants and anti-tumor necrosis factor agents. If patients with intestinal obstruction, fistula and other CD complications, they may need operation treatment. In the past, clinical response and mucosal healing were treatment goals in CD, now deep remissionis is considered as an important end point. This paper highlights the definition and importance of deep remission, and the current strategies to achieve deep remission.

Inflammatory bowel disease; Crohn’s disease; Mucosal healing; Deep remission

朱秀丽，研究生在读，研究方向：IBD。E-mail:zhuxiuli0724@163.com

王巧民，主任医师，研究方向：IBD、IBS。E-mail:wqmin928@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.005

R574.62

A

1006-5709(2016)10-1094-04

2016-01-28