李 玥，钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科, 北京100730

炎症性肠病合并难辨梭状芽孢杆菌感染的识别和治疗策略

李 玥，钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科, 北京100730

难辨梭状芽孢杆菌感染(Clostridiumdifficileinfection, CDI)在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者中的发生率不断上升。CDI明显增加IBD患者预后不良，如死亡和结肠切除手术率。抗生素、治疗IBD的免疫抑制药物如激素等、年龄、合并症等均是CDI的高危因素。及时诊断CDI并给予恰当治疗是诊治的重点。

炎症性肠病; 难辨梭状芽孢杆菌; 危险因素; 治疗; 粪菌移植

难辨梭状芽孢杆菌(Clostridiumdifficile,C.difficile)是产芽孢的革兰氏阳性厌氧杆菌，已经成为美国等发达国家医院内机会性感染的主要病原体之一。难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)可引起稀便、腹泻、中毒性巨结肠、甚至败血症和死亡。CDI的已知危险因素包括老年人、近期使用抗生素、接受器官移植及免疫抑制治疗和长期住院的患者。近10余年来，炎症性肠病(IBD)明确为CDI的高危因素之一[1-3],且感染率在全世界范围内呈上升趋势[3-4]。加拿大的研究显示溃疡性结肠炎(UC)住院患者约9%合并CDI，患者的短期和长期死亡率增加，结肠切除手术率增加[5]。

IBD是具有遗传易感性的个体对肠道细菌等变化产生异常免疫反应的慢性、终身性疾病。IBD的治疗以糖皮质激素、免疫抑制治疗为主，可能增加CDI的风险。IBD的复发加重与合并CDI可能同时或先后出现，因此仔细识别是否合并CDI对于患者的治疗结局至关重要。下文将重点介绍IBD合并CDI的危险因素、诊断策略和治疗策略。

1 危险因素

抗生素治疗是明确的CDI危险因素，青霉素类、头孢菌素类、克林霉素、先锋霉素及喹诺酮类均可导致CDI[6]。IBD患者常接受抗生素治疗，因此增加了合并CDI的风险。治疗IBD的免疫抑制药物如糖皮质激素、免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、甲氨喋呤)、抗TNF制剂均增加CDI风险。美国以人群为基础的队列研究显示，IBD患者糖皮质激素治疗与其他免疫抑制药物比较可增加3倍CDI风险，该影响与糖皮质激素治疗的剂量和疗程无关[7-8]。美国中南部地区的研究显示儿童IBD患者发生CDI的风险增高，约有8.1%的儿童IBD患者在诊断时合并CDI，明显高于非IBD患儿[9]。美国国家住院患者数据库的调查显示27.5%的IBD患者因合并感染住院，因合并感染住院的IBD患者死亡率是非合并感染IBD住院患者的4倍。增加患者死亡风险最著的感染有CDI、肺炎、败血症。感染的风险与年龄大、合并症多、营养不良、肠外营养和肠道手术明确相关[10]。还有研究显示，UC女性患者、全结肠炎是合并CDI的高危因素，且TNFRSF14等6个基因多态性与CDI风险增加相关[11]。接受储袋手术的患者如出现便次增多、或近期入院史、或出现体质量下降也应警惕合并回肠储袋CDI[12]。Deshpande等[13]2012年报道的Meta分析显示质子泵抑制剂的使用可能增加CDI风险，但也有分析持否定观点[14]。

2 CDI的诊断

因IBD合并CDI的处理原则与IBD病情加重的处理不同，临床需要快速、准确的检测方法诊断CDI。粪便培养是既往诊断CDI的金标准，可鉴定细菌的分子型，但耗时长且特异性低，不能区分产毒株和非产毒株，需进一步行毒素检测。因此，粪便培养的方法仅用于流行病学和药敏试验，不推荐作为常规临床应用[15]。CDI的临床诊断方法主要有两种：酶联免疫吸附试验(ELISA)法和多聚酶链反应(PCR)为基础的分子检测法，检测粪便C.difficile毒素。ELISA方法可检测毒素A和毒素B，价格便宜，2～6 h可出结果，敏感性低于PCR方法。美国克利夫兰医学中心的研究提示，重复ELISA方法检测可以提高敏感性。连续送检第2次和第3次便检，分别提高阳性率14%和5%[16]。PCR法具有敏感性更高、诊断准确性更高且快速的特点，在美国已成为主要的临床检测手段[17]。 但由于价格昂贵，目前国内应用尚不广泛。

3 治疗策略

美国胃肠病学会(ACG)2013年发布的CDI诊断、治疗和预防的指南是IBD患者合并CDI治疗的主要依据[18]。对于所有病情加重的IBD入院患者均应行CDI相关检测；近期有入院史或抗生素使用者如出现腹泻症状也应行CDI检测。CDI的主要治疗包括：(1)一般治疗；(2)抗生素治疗；(3)粪菌移植治疗(FMT)；(4)手术治疗。

3.1 一般治疗 停用可能造成CDI的抗生素治疗；如合并免疫抑制药物，是否停药存在争议，但需避免升级免疫抑制治疗药物；给予积极的对症支持治疗，如纠正水电解质紊乱、低蛋白血症等，慎用抑制消化道蠕动药物。

3.2 抗生素治疗 目前甲硝唑和万古霉素是治疗的首选药物。轻中度患者首选口服甲硝唑治疗，250 mg q6 h或500 mg q8 h，疗程10～14 d。如对甲硝唑治疗5～7 d仍无效果需转换为口服万古霉素治疗。重度患者首选口服万古霉素，125 mg q6 h，疗程10～14 d。重度复杂患者(如住院患者)应接受口服万古霉素联合静脉甲硝唑治疗，同时应请外科会诊评估手术指征[18]。对于腹胀明显、疑有梗阻或中毒性结肠的患者，予口服万古霉素(500 mg，q6 h)加上万古霉素灌肠(500 mg入500 ml水，q6 h)联合静脉甲硝唑(500 mg，q8 h)，同时外科评估手术指征[18]。Ananthakrishnan等[19]研究显示，血浆白蛋白低于3 g/dl，血红蛋白低于9 g/dl，血肌酐超过1.5 mg/dl是IBD合并CDI不良结局(死亡以及结肠切除)的独立预测因素。

约39%的IBD患者经历CDI复发，即治疗结束后8周内再次出现CDI[20]。对于复发患者应考虑延长疗程的口服万古霉素治疗(125 mg q6 h)，反复复发者可考虑粪菌移植治疗。

3.3 粪菌移植治疗 ACG指南明确提出对于复发2次以上的CDI可考虑FMT治疗，发表在新英格兰杂志上的随机对照研究是指南制定的主要理论依据[21]。Hourigan等[22]对儿童IBD(n=5)及非IBD患者(n=3)的复发CDI给予FMT治疗均有效，但治疗6个月后IBD患儿的肠道菌群多样性仍处于FMT前水平，而非IBD患儿菌群多样性同移植供体水平。提示IBD患者宿主和肠道菌群存在密切的关联和相互影响。尽管FMT治疗很有前景，但也有治疗后发生IBD疾病复发的报道[23]。

3.4 外科治疗 重度以及复杂的CDI患者均应考虑外科手术的可能性，当出现以下表现时需尽早手术：低血压需用血管活性药物；败血症或器官(肾、肺)功能衰竭表现；意识状态改变；外周血白细胞计数≥50×109/L；乳酸≥5 mmol/L；或药物治疗5 d无改善的患者。

IBD合并 CDI将成为临床面临的一个难题，早期快速、准确的诊断CDI，根据临床严重度给予相应药物治疗，可获得最佳的治疗疗效。但CDI复发是IBD患者面临的严峻问题，新的抗菌药物的疗效以及FMT治疗将是未来治疗的前景。

[1]Issa M, Vijayapal A, Graham MB, et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5(3): 345-351.

[2]Rodemann JF, Dubberke ER, Reske KA, et al. Incidence of Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5(3): 339-344.

[3]Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Binion DG. Excess hospitalisation burden associated with Clostridium difficile in patients with inflammatory bowel disease [J]. Gut, 2008, 57(2): 205-210.

[4]Burke KE, Lamont JT. Clostridium difficile inection: a worldwide disease [J]. Gut Liver, 2014, 8(1): 1-6.

[5]Murthy SK, Steinhart AH, Tinmouth J, et al. Impact of Clostridium difficile colitis on 5-year health outcomes in patients with ulcerative colitis [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36(11-12): 1032-1039.

[6]Kelly CP. A 76-year-old man with recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea: review of C. difficile infection [J]. JAMA, 2009, 301(9): 954-962.

[7]Schneeweiss S, Korzenik J, Solomon DH, et al. Infliximab and other immunomodulating drugs in pa- tients with inflammatory bowel disease and the risk of serious bacterial infections [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 30(3): 253-264.

[8]Dave M, Purohit T, Razonable R, et al. Opportunistic infections due to inflammatory bowel disease therapy [J]. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20(1): 196-212.

[9]Mir SA, Kellermayer R. Clostridium difficile infection in newly diagnosed pediatric inflammatory bowel disease in the mid- southern United States [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2013, 57(4): 487-488.

[10]Ananthakrishnan AN, McGinley EL. Infection-related hospitaliza- tions are associated with increased mortality in patients with in- flammatory bowel diseases [J]. J Crohns Colitis, 2013, 7(2):107-112.

[11]Ananthakrishnan AN, Oxford EC, Nguyen DD, et al. Genetic risk factors for Clostridium difficile infection in ulcerative colitis [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 38(5): 522-530.

[12]Li Y, Qian J, Queener E, et al. Risk factors and outcome of PCR-detected Clostridium difficile infection in ileal pouch patients [J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(2): 397-403.

[13]Deshpande A, Pant C, Pasupuleti V, et al. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection in a meta-analysis [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(3): 225-233.

[14]Tleyjeh IM, Bin Abdulhak AA, Riaz M, et al. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis [J]. PLoS One, 2012, 7(12): e50836.

[15]Kufelnicka AM, Kirn TJ. Effective utilization of evolving methods for the laboratory diagnosis of Clostridium difficile infection [J]. Clin Infect Dis, 2011, 52(12): 1451-1457.

[16]Deshpande A, Pasupuleti V, Patel P, et al. Repeat stool testing for Clostridium difficile using enzyme immunoassay in patients with inflammatory bowel disease increases diagnostic yield [J]. Curr Med Res Opin, 2012, 28(9): 1553-1560.

[17]Hashash J, Binion D. Managing Clostridium difficile in inflammatory bowel disease (IBD) [J]. Curr Gastroenterol Rep, 2014, 16(7): 393-398.

[18]Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections [J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(4): 478-498.

[19]Ananthakrishnan AN, Guzman-Perez R, Gainer V, et al. Predictors of severe outcomes associated with Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 35(7): 789-795.

[20]Libot A, Issa M, Zadvornova Y, et al. Initial vancomycin monotherapy is associated with higher rates of subsequent Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease population [J]. Gastroenterology, 2011, 140(5): S159.

[21]van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile [J]. N Engl J Med, 2013, 368(5): 407-415.

[22]Hourigan SK, Chen LA, Grigoryan Z, et al.Microbiome changes associated with sustained eradication of Clostridium difficile after single faecal microbiota transplantation in children with and without inflammatory bowel disease [J].Aliment Pharmacol Ther, 2015, 42(6):741-752.

[23]De Leon LM, Watson JB, Kelly CR. Transient flare of ulcerative colitis after fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11(8):1036-1038.

Identification and treatment strategies of inflammatory bowel disease withClostridiumdifficileinfection

LI Yue, QIAN Jiaming

Department of Gastroenterology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Studies have demonstrated an increasing incidence ofClostridiumdifficileinfection (CDI) in patients with inflammatory bowel disease (IBD). CDI can both precipitate and worsen flares of IBD, contributing to emergent colectomies and mortality. Previous antibiotcs, current immunomodulating therapy such as steroids, age, as well as co-morbidities are risk factors of CDI. Fast and accurate testing forC.difficileas well as appropriate medical treatment are crucial for the diagnosis and management of CDI in IBD patients.

Inflammatory bowel disease;Clostridiumdifficile; Risk factor; Treatment; Fecal microbiota transplantation

钱家鸣，博士生导师，主任医师，研究方向：炎症性肠病。E-mail:qianjiaming1957@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.003

R574.62

A

1006-5709(2016)10-1088-03

2016-07-10