刘云燕，丁百静

芜湖市第二人民医院消化内科，安徽 芜湖 241000

内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的药物预防进展

刘云燕，丁百静

芜湖市第二人民医院消化内科，安徽 芜湖 241000

目前内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是诊断和治疗胆管、胰腺疾病的重要手段，而ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)是ERCP术后最常见的并发症。目前很多预防PEP的措施正在被诸多学者探索，药物预防主要包括非甾体类抗炎药、生长抑素及其类似物、蛋白酶抑制剂及其他新型药物等。本文就PEP的发生机制及预防措施的研究新进展进行综述。

内镜逆行胰胆管造影； 术后胰腺炎； 药物预防

内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是诊断和治疗胆管和胰腺疾病的重要手段，目前已广泛应用于大中型医院临床科室，但作为一种侵袭性操作，ERCP本身也存在一定的风险。ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)是ERCP术后常见的并发症之一。近年来文献报道PEP的发生率为1%～10%，而在高危人群中，PEP发生率高达30%[1]。虽然PEP大多数是轻、中症胰腺炎，但它可延长住院时间，增加住院费用，在一些情况下，PEP可能会是重症胰腺炎，甚至可导致死亡。ERCP技术虽然在不断改进和提高，但PEP的发生率却无显著改变，仍是ERCP术后最常见、最严重的并发症。因此，不论是从患者角度还是医院角度，如何降低PEP的发生率仍是目前ERCP术者努力实现的目标。

1 PEP的定义

Cotton等[2]于1991年对ERCP术后并发症的定义达成共识意见，认为ERCP术后出现的急性胰腺炎的症状和体征(如新出现的或加重的腹部疼痛、发热、呕吐等)，且伴有血清淀粉酶超过正常上限的3倍，即需要考虑PEP的发生，且这种情况需持续至少24 h，但需与其他原因所致的术后腹痛情况相鉴别，如气胀、穿孔等。

2 PEP的发生机制

目前对于PEP发生的具体机制尚未完全明确，但目前共同的端点是炎症途径的激活。ERCP操作中乳头和胰管括约肌的机械梗阻，造影剂等注射时造成的胰管上皮和腺泡的损伤等因素可能是PEP发生的机制；由于胰管括约肌、胆总管或乳头括约肌的术中操作，造成其损伤、水肿、穿孔，进而阻塞胰管内胰液的引流。这些相似的机制可能产生蛋白水解酶的活化[3]。当然，也有一部分研究显示，由于ERCP操作中管腔消毒不严等带入一些感染进入胆胰系统，引起PEP的发生；同时有学者认为造影剂的渗透压和离子的状态也是导致PEP的主要因素之一[4]。这些损伤可导致胰腺释放蛋白水解酶，使其自身消化，最终导致胰腺局部和全身的级联反应；而大多数方法预防PEP的发生均是在抑制这个炎症级联反应。

3 药物预防

目前很多药物预防措施正在被诸多学者探索，然而，很多药物在动物实验或小样本的随机试验表现出其最初的预防前景，但在随后的多中心、大样本临床研究中，结果有时却相悖。这些药物预防措施在某种程度上阻断或干扰了ERCP术后发生胰腺炎的炎症级联反应。目前药物预防主要包括：非甾体类抗炎药、生长抑素及其类似物、蛋白酶抑制剂及其他新型药物等。

3.1 生长抑素及其类似物 生长抑素是一种主要在胃肠道产生的激素，对胃排空、小肠运动及小肠血液循环起到抑制作用。此外，生长抑素及其类似物是抑制胰腺外分泌的有效药物，这在抑制由于胰腺炎引起的器官组织自身消化方面起到重要作用[5]。一项纳入了17个临床随机对照试验的荟萃分析报道了生长抑素及其类似物奥曲肽对PEP的预防效果，结果显示生长抑素或奥曲肽可以降低PEP的发生率，尤其是对置入胰管支架或行胆管括约肌切开的患者效果显著[6]。然而，2013年一项有关大剂量长期使用生长抑素的随机对照试验结果表明无论是ERCP术前还是术后长时间大剂量持续给药均不能降低PEP的发生率，但能降低高淀粉酶血症的发生率[7]。一项荟萃分析结果表明，静脉团注生长抑素或持续静脉滴注生长抑素>6 h对预防PEP有效，而持续静脉滴注<6 h对PEP的预防无效，推测其原因可能与生长抑素半衰期短、血药浓度下降快有关[8]。奥曲肽是一种人工合成的生长抑素，它与生长抑素比较，作用谱相似但其生物半衰期较生长抑素长。2009年一项研究奥曲肽预防PEP效果的荟萃分析提示奥曲肽能有效预防PEP的发生，但需要足够剂量(≥0.5 mg)；而目前一项随机对照试验结果显示，应用生长抑素能够减少ERCP术后高淀粉酶血症的发生率，但并不能减少PEP的发生率[9]。最新指南[10]提示，尽管一些荟萃分析结果表明应用生长抑素或奥曲肽对预防PEP的发生有极大的益处，但并不推荐应用于所有的拟接受ERCP的患者。因此，生长抑素或其类似物是否能预防PEP的发生，仍需要大样本、多中心的前瞻性研究。

3.2 蛋白酶抑制剂 PEP的发生、发展过程中一个重要始发因素是细胞内胰蛋白酶的激活[11]，蛋白酶抑制剂包括加贝酯、乌司他丁、萘莫司他等，现已广泛用于急性胰腺炎的治疗和PEP的预防；它们可抑制细胞因子的释放、氧自由基和炎症介质的产生，进而可以减轻全身炎症反应综合征和多器官损害[1]。目前已发表的阐述蛋白酶抑制剂用于预防PEP的文章，大多数来源于高水平的临床随机对照试验，但它们的结果不太一致。2014年一项对比乌司他丁、萘莫司他预防PEP效果的研究[12]表明，这两者在预防PEP效果都是肯定的，且无明显差异。然而，另一项探讨萘莫司他、加贝酯预防PEP疗效的研究[13]结果显示，加贝酯、萘莫司他及对照组的PEP发生率分别为6.8%、5.7%、6.2%(P>0.05)，这提示萘莫司他及加贝酯在预防PEP无明显疗效。目前加贝酯一个相关方面的缺陷是其半衰期较短，只有55 s，因此临床上使用加贝酯时常需要持续数小时输注。而乌司他丁的半衰期则长达35 min。此外，对于ERCP术前常规使用乌司他丁的费效比不值得推荐，因为PEP的发生率不是太高，且大多数PEP都是轻症胰腺炎[14]。但另一项随机对照研究结果显示乌司他丁能降低PEP的发生率，但不能阻断PEP的进展[15]。一项荟萃分析结果表明，萘莫司他对PEP的发生有预防作用，而加贝酯和乌司他丁对PEP的预防无明显作用，推测其原因可能是萘莫司他半衰期更长、效能更强[8]。所以，还需要大量高质量的前瞻性随机对照试验来进一步验证蛋白酶抑制剂对预防PEP发生的效果。

3.3 抗生素 英国胃肠协会建议，对于预期胆管引流通畅、进展期血液系统肿瘤患者、有肝移植病史、胰腺假性囊肿接受ERCP的患者，术中给予预防性使用抗生素；此外，也有建议在ERCP术前给予预防性抗生素，尤其是对那些有胆管引流不畅的患者[16]。研究表明，ERCP中若造影导管消毒不严可导致细菌被带入，而细菌的一些特异性酶、毒素等物质可能会激活单核细胞释放细胞因子等物质，进而诱发PEP的发生[10]。目前有关抗生素预防PEP的研究，其结果不太一致。Räty等[17]于2001年发表了评价头孢他啶预防PEP的随机对照试验，在ERCP术前半小时静脉给予2 g头孢他啶，结果显示治疗组与对照组比较，PEP的发生率明显降低(2.6%vs9.4%，P=0.009)。但该试验的结果存在一定的争议，因为该试验对照组只是未给予抗生素而不是使用安慰剂。而一项纳入605例行ERCP患者的研究中，抗生素预防组与对照组PEP的发生率分别为4.3%、4.9%(P=0.72)，而胆管炎的发生率分别为2.0%、1.7%(P=0.99)，提示预防性应用抗生素并不能降低PEP和胆管炎的发生率[18]。欧洲消化内镜协会最新的指南认为抗生素在预防PEP的发生的有效率尚未被证实[10]。因此，还有待更多的高质量前瞻性随机双盲对照研究来证实抗生素对PEP的预防作用。

3.4 非甾体类抗炎药 在既往一些研究中，磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)被认为在急性胰腺炎最初的炎症瀑布级联反应中发挥重要作用，PLA2是通过调节各种炎症介质，包括花生四烯酸、血小板活化因子等[19]发挥作用的。非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)除了抑制前列腺素合成，还可以发挥抗炎机制，Mäkelä等[20]研究发现非甾体抗炎药是一种有效的PLA2抑制剂。此外，也有研究表明，NSAIDs可通过诱导NSAIDs激活基因的表达，进而降低脂多糖引起的炎症反应发挥抗炎作用[21]。2012年，Elmunzer等[22]研究纳入了602例需行ERCP患者，随机分成直肠用吲哚美辛栓组和对照组，结果提示吲哚美辛栓能降低PEP的发生率(9.2%vs16.9%,P=0.005)。同时，一项纳入1 470例样本量的荟萃分析结果[23]提示，无论ERCP术前或术后直肠应用吲哚美辛均能降低PEP的发生率，低危和高危人群均可推荐应用吲哚美辛栓预防PEP的发生。欧洲消化内镜协会最新的指南[10]认为，无论是PEP高危人群还是低危人群，NSAIDs均能有效降低PEP的发生率，只有经直肠应用双氯芬酸钠或吲哚美辛栓100 mg才能有效预防PEP的发生；不论是术前还是术后应用，推荐常规经直肠应用100 mg双氯芬酸钠或吲哚美辛栓预防PEP的发生。尽管目前欧洲消化内镜协会指南推荐直肠应用NSAIDs药物预防高危人群发生PEP，但仍有不少内镜医师并不常规使用NSAIDs预防PEP[10]。此外，目前对经口服、肌注、静脉注射NSAIDs的研究并未显现预期的预防效果[24]。更进一步地说，以上研究显示了应用NSAIDs费效比最佳，如果一个医疗机构每年完成750例ERCP，且其PEP的发生率为5%，那么每年有38例PEP的发生，美国对于每例PEP可资助5 700美元，那么每年其对PEP的资助高达21 660美元，而NSAIDs只需花费1.25～2美元。每年用于预防PEP是双氯芬酸费用只需花费1 500美元，却能使PEP的发生例数降至13例[1]。总体而言，NSAIDs的使用能够减少PEP的发生率，且价格低廉，使用方便，但还需要更多的随机对照研究来证实NSAIDs在PEP的药物预防作用是否与其他PEP的内镜预防措施，如胰管支架的置入存在协同作用，并寻找NSAIDs的合理剂量及最佳的给药时机。

3.5 大剂量补液 2014年南加利福尼亚州大学Buxbaum等[25]对行ERCP随机分为大量乳酸林格液和标准量乳酸林格液组，两组PEP发生率分别为0、17%(P=0.016)，高淀粉酶血症发生率差异无明显统计学意义(23%vs39%，P=0.15)，提示大剂量乳酸林格液对PEP的预防有很好的效果。国内一项前瞻性研究结果显示，在围手术期给予乳酸林格液和5%葡萄糖注射液1∶1静脉滴注，其中大剂量补液速度为每公斤4 ml/h，对照组为2 ml/h，术后PEP发生率分别为1.69%、8.13%(P=0.034)，这可能与乳酸林格液在代谢性酸中毒环境中能参与巨噬细胞等多种免疫细胞及免疫因子的调节，进而激活免疫系统发挥抗炎作用有关[26]。因此，这些研究提示围手术期给予大剂量电解质溶液可能成为PEP预防的一种廉价、有效的方法，但仍需要基于偱证医学的大样本临床随机对照试验来验证其对预防PEP的疗效。

3.6 硫酸镁 最近正在进行一项静脉滴注硫酸镁预防PEP效果的随机对照试验[27]，试验将502例患者随机分成试验组和对照组，前者将10 ml 50%的硫酸镁溶于500 ml的生理盐水中，后者将10 ml的生理盐水溶于500 ml的生理盐水中，分别于ERCP术前1 h和术后6 h静脉滴注，若发现硫酸镁在预防PEP上起到良好的效果，那么将来这种廉价、副作用小的药物有可能会成为预防PEP的推荐药物之一，当然这需要更多的研究予以证实。

3.7 利培酮 日本一项多中心有关利培酮的随机对照Ⅱ期临床试验表明，目前利培酮在临床上是一种抗精神病的药物，能与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺的D2受体具有很高的亲和力，它是一种独特的选择性单胺能拮抗剂。此研究将需行ERCP的患者随机分成术前吞服利培酮并术前10 min静脉用乌司他丁和术前10 min静脉用乌司他丁两组，结果表明利培酮对于降低PEP的发生率并无明显疗效，但利培酮能够降低血清淀粉酶的水平[28]。而另一项多中心的随机双盲对照研究利培酮对于预防PEP的效果，患者随机分配进入术前吞服利培酮2 mg或等剂量的安慰剂，结果利培酮组与对照组PEP发生率差异无统计学意义(10.0%vs8.6%，P=0.587)[29]。因此，在本研究中利培酮并未显示有预防PEP的益处，仍需进行大样本、多中心的进一步研究。

4 结论与展望

尽管目前有多数药物理论上被证实在预防PEP的发生、发展中起到重要作用，其中一些药物在动物实验或临床随机对照试验中呈现良好的前景，而临床试验在其他地方进行重复，可能出现不一致的结果。但是，目前预防PEP最有前景的药物是NSAIDs，经直肠应用吲哚美辛或双氯芬酸钠均被证实能够降低PEP的发生率和严重程度。此外，NSAIDs价格低廉、给药方便且副作用较小，这使得吲哚美辛栓、双氯芬酸钠和其他NSAIDs成为预防PEP最有前景的药物。尽管生长抑素、蛋白酶抑制剂、硝酸甘油等药物都是比较有前景的药物预防措施，但还需要我们进行更多高质量的大样本多中心研究，并进行进一步系统地评价其疗效，同时寻找新的、预防效果高的药物，达到最大程度预防PEP发生的效果。

[1]Hauser G, Milosevic M, Stimac D, et al. Preventing post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: What can be done? [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(4): 1069-1080.

[2]Cotton PB, Lehman G, Vennes J, et al. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus [J]. Gastrointest Endosc, 1991, 37(3): 383-393.

[3]Freeman ML. Current status of endoscopic stenting of thepancreatic duct as prophylaxis against post-ERCP pancreatitis [J]. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2012, 8(9): 618-620.

[4]Sakai Y, Tsuyuguchi T, Yokosuka O. Clinical usefulness and current problems of pancreatic duct stenting for preventing post-ERCP pancreatitis [J]. World J Clin Cases, 2014, 2(9): 426-431.

[5]Cheon YK. Can postendoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis be prevented by a pharmacological approach? [J]. Korean J Intern Med, 2013, 28(2): 141-148.

[6]Omata F, Deshpande G, Tokuda Y, et al. Meta-analysis: somatostatin or its long-acting analogue, octreotide, for prophylaxis against post-ERCP pancreatitis [J]. J Gastroenterol, 2010, 45(8): 885-895.

[7]Wang ZK, Yang YS, Cai FC, et al. Is prophylactic somatostatin effective to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis or hyperamylasemia? A randomized, placebo-controlled pilot trial [J]. Chin Med J (Engl), 2013, 126(13): 2403-2408.

[8]廖雯斐, 王红玲, 江平, 等. 不同方法预防ERCP术后胰腺炎效果的Meta分析[J]. 中华消化外科杂志, 2014, 13(9): 702-708. Liao WF, Wang HL, Jiang P, et al. Prevention of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography with different methods: a Meta analysis [J]. Chin J Dig Surg, 2014, 13(9): 702-708.

[9]Zhang Y, Chen QB, Gao ZY, et al. Meta-analysis: octreotide prevents post-ERCP pancreatitis, but only at sufficient doses [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(11): 1155-1164.

[10]Dumonceau JM, Andriulli A, Elmunzer BJ, et al. Prophylaxis of post-ERCP pancreatitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline-updated June 2014 [J]. Endoscopy, 2014, 46(9): 799-815.

[11]Maranki J, Yeaton P. Prevention of post-ERCP pancreatitis [J]. Curr Gastroenterol Rep, 2013, 15(11): 352.

[12]Park JY, Jeon TJ, Hwang MW, et al. Comparison between ulinastatin and nafamostat for prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography complications: a prospective, randomized trial [J]. Pancreatology, 2014, 14(4): 263-267.

[13]Kwon YH, Kim JY, Lee SJ, et al. Could nafamostat or gabexate prevent the post endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis?[J]. Korean J Gastroenterol, 2012, 59(3): 232-238.

[14]Chen B, Fan T, Wang CH. A meta-analysis for the effect of prophylactic GTN on the incidence of post-ERCP pancreatitis and on the successful rate of cannulation of bile ducts [J]. BMC Gastroenterol, 2010, 10: 85.

[15]Wang J, Su J, Lu Y, et al. A randomized control study to investigate the application of Ulinastatin-containing contrast medium to prevent post-ERCP pancreatitis [J]. Hepatogastroenterology, 2014, 61(136): 2391-2394.

[16]Yokoe M, Takada T, Mayumi T, et al. Japanese guidelines for the management of acute pancreatitis: Japanese Guidelines 2015 [J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2015, 22(6): 405-432.

[17]Räty S, Sand J, Pulkkinen M, et al. Post-ERCP pancreatitis: reduction by routine antibiotics [J]. J Gastrointest Surg, 2001, 5(4): 339-345.

[18]Ishigaki T, Sasaki T, Serikawa M, et al. Evaluation of antibiotic use to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis and cholangitis [J]. Hepatogastroenterology, 2015, 62(138): 417-424.

[19]Döbrönte Z, Szepes Z, Izbéki F, et al. Is rectal indomethacin effective in preventing of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis? [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(29): 10151-10157.

[20]Mäkelä A, Kuusi T, Schröder T. Inhibition of serum phospholipase-A2 in acute pancreatitis by pharmacological agents in vitro [J]. Scand J Clin Lab Invest, 1997, 57(5): 401-407.

[21]胡翠, 赵孝文, 鲍峻峻, 等. 双氯芬酸钠预防ERCP术后胰腺炎的机制[J]. 中华胰腺病杂志, 2014, 14(4): 263-264. Hu C, Zhao XW, Bao JJ, et al. Mechanism of diclofenac prevention of ERCP pancreatitis [J]. Chin J Pancreatol, 2014, 14(4): 263-264.

[22]Elmunzer BJ, Scheiman JM, Lehman GA, et al. A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis [J]. N Engl J Med, 2012, 366(15): 1414-1422.

[23]Yaghoobi M, Rolland S, Waschke KA, et al. Meta-analysis: rectal indomethacin for the prevention of post-ERCP pancreatitis [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 38(9): 995-1001.

[24]Feurer ME, Adler DG. Post-ERCP pancreatitis: review of current preventive strategies [J]. Curr Opin Gastroenterol, 2012, 28(3): 280-286.

[25]Buxbaum J, Yan A, Yeh K, et al. Aggressive hydration with lactated Ringer’s solution reduces pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(2): 303-307.

[26]姜中华, 王翔, 沈伟明, 等. 围手术期大剂量补液对降低ERCP术后胰腺炎发病率的随机对照研究[J]. 中华胰腺病杂志, 2014, 14(5): 326-328. Jiang ZH, Wang X, Shen WM, et al. Perioperative high dose infusion randomized controlled studies to reduce the incidence of post-ERCP pancreatitis [J]. Chin J Pancreatol, 2014, 14(5): 326-328.

[27]Fluhr G, Mayerle J, Weber E, et al. Pre-study protocol MagPEP: a multicentre randomized controlled trial of magnesium sulphate in the prevention of post-ERCP pancreatitis [J]. BMC Gastroenterol, 2013, 13: 11.

[28]Tsujino T, Isayama H, Nakai Y, et al. The results of the Tokyo trial of prevention of post-ERCP pancreatitis with risperidone (Tokyo P3R): a multicenter, randomized, phase Ⅱ, non-placebo-controlled trial [J]. J Gastroenterol, 2013, 48(8): 982-988.

[29]Uchino R, Isayama H, Tsujino T, et al. Results of the Tokyo trial of prevention of post-ERCP pancreatitis with risperidone-2: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial [J]. Gastrointest Endosc, 2013, 78(6): 842-850.

(责任编辑：王全楚)

Progress of pharmacological preventions of post-ERCP pancreatitis

LIU Yunyan, DING Baijing

Department of Gastroenterology, the Second People’s Hospital of Wuhu, Wuhu 241000, China

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) is an important method of diagnosis and treatment of biliary tract and pancreas diseases, and post-ERCP pancreatitis (PEP) is the most common complication. At present, many measures of prevention PEP are being explored by many scholars, including non-steroidal anti-inflammatory drugs, somatostatin and its analogs, protease inhibitors and other new drugs. In this paper, the mechanism of PEP and new progress of pharmacological preventions were reviewed.

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography; Post-ERCP pancreatitis; Pharmacological preventions

刘云燕，医学硕士，研究方向：胆胰疾病的诊治。E-mail：liuyunyan2@163.com

丁百静，医学博士，副主任医师，副教授，研究方向：胆胰疾病的诊治。E-mail：baijingd@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.033

R576

A

1006-5709(2016)10-1207-04

2015-11-20