200040　上海　复旦大学附属华山医院感染科



·综述·

慢性乙型肝炎阿德福韦耐药患者治疗进展

郑建铭鲍素霞施光峰

200040上海复旦大学附属华山医院感染科

所有口服核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗过程中都可能出现耐药。使用强效、低耐药的抗病毒药物，如恩替卡韦、替诺福韦已经成为共识[1]。然而，由于我国经济条件限制，仍有大量患者使用阿德福韦治疗乙型病毒性肝炎。这样的治疗方案有一定的合理性，价格较低的药物中阿德福韦的耐药率较低，也是美国肝病学会2007年版慢乙型肝炎防治指南推荐的一线治疗方案[2]。在阿德福韦长期的抗病毒治疗过程中，HBV耐药的问题日益凸显。现结合最新的循证医学文献，就对阿德福韦耐药患者应如何治疗综述如下。

一、换用恩替卡韦或联合拉米夫定治疗

有研究报道，将阿德福韦10 mg/d治疗48周应答不佳的慢乙型肝炎患者随机分成2组，每组68例患者，一组加用拉米夫定100 mg/d，另一组换用恩替卡韦0.5 mg/d单药治疗，随访48周。结果在4周、12周、24周时，HBV DNA转阴率两组无统计学差异，但是在36周、48周HBV DNA转阴率，恩替卡韦单药治疗组优于拉米夫定联合阿德福韦治疗组。在48周时，HBeAg消失和HBeAg血清转换率两组无统计学差异。安全性评价方面，拉米夫定联合阿德福韦治疗组患者肾小球滤过率下降，有8.8%的患者较基线水平下降20%～30%[3]。

一项回顾性研究纳入53例阿德福韦耐药的患者，25例予拉米夫定联合阿德福韦治疗，28例予恩替卡韦单药治疗，随访12～67个月。在治疗24个月时，两组HBV DNA下降的幅度、HBV DNA<200拷贝/mL比例、HBeAg转阴率和ALT正常率无统计学差异[4]。

另一项回顾性研究将阿德福韦酯耐药的患者分为两组，一组加用拉米夫定治疗，另一组予恩替卡韦单药或联合阿德福韦治疗。拉米夫定联合阿德福韦组有35例患者，另一组为28例。治疗12个月，拉米夫定联合阿德福韦组的累积完全病毒学应答率为20.6%，恩替卡韦单药或联合阿德福韦组为46.4%，两组差异有统计学意义，提示阿德福韦耐药的患者换用恩替卡韦单药或联合阿德福韦治疗优于拉米夫定联合阿德福韦治疗[5]。

一项研究将91例拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药治疗再出现耐药的患者，分为两组，一组41例患者予拉米夫定联合阿德福韦治疗，另一组50例患者予恩替卡韦单药治疗。结果拉米夫定联合阿德福韦组治疗6个月病毒学无应答率为51.2%，高于恩替卡韦组的16%，差异有统计学意义。治疗12个月，拉米夫定联合阿德福韦组HBV DNA下降幅度低于恩替卡韦组。仅有12.2%拉米夫定联合阿德福韦组和22%恩替卡韦组的患者，在治疗12个月时获得完全性病毒学应答(HBV DNA<60 IU/mL)。该研究结果提示换用恩替卡韦治疗优于拉米夫定联合阿德福韦治疗，但是恩替卡韦单药治疗也不理想[6]。

在阿德福韦治疗慢性乙型病毒性肝炎过程中，如果未获得初始病毒学应答(即治疗6个月时HBV DNA<4 log10拷贝/mL)，2年的累积耐药率为22%，因此有研究者建议拉米夫定联合阿德福韦治疗未获得初始病毒学应答的患者[7]。这样的方案也符合现在优化治疗的理念[8]。

二、加用或换用恩替卡韦

一项研究将阿德福韦耐药的91例患者，既往有拉米夫定耐药病史，分为2组，A组45例患者，予恩替卡韦1 mg/d联合阿德福韦10 mg/d治疗，B组46例患者，予恩替卡韦1 mg/d治疗，随访至少48周。结果HBV DNA<20 IU/mL者在治疗48周A组为31.1%，B组为23.9%；治疗96周A组为44.7%，B组为34.5%，两组无统计学差异。然而病毒学突破率在48周时A组为0，B组为17.4%，96周时A组为2.6%，B组为44.8%，差异有统计学意义，提示恩替卡韦联合阿德福韦治疗优于恩替卡韦单药治疗[9]。

三、换用替诺福韦或替诺福韦联合恩曲西他滨治疗

一项前瞻性、随机双盲对照研究将阿德福韦治疗96周HBV DNA载量1000拷贝/mL的患者随机分成两组，一组予替诺福韦治疗，另一组予替诺福韦联合恩曲西他滨治疗，治疗168周，替诺福韦单药治疗的患者在治疗24周时如HBV DNA 400拷贝/mL，换成替诺福韦联合恩曲西他滨治疗。共入组105例患者，替诺福韦单药组53例，替诺福韦联合恩曲西他滨组 52例。在168周时，82%替诺福韦单药组患者和84%替诺福韦联合恩曲西他滨组患HBV DNA<400拷贝/mL。研究中未发现替诺福韦耐药，两组安全性和疗效类似[10]。

更早的一项旨在检测阿德福韦治疗失败的患者换用替诺福韦或替诺福韦联合恩曲西他滨治疗前后病毒变异情况的研究中发现，10例患者换用替诺福韦治疗，8例获得病毒学应答，3例患者换用替诺福韦联合恩曲西他滨治疗，治疗12个月时HBV DNA均低于检测下限。研究者认为阿德福韦治疗应答不佳或者出现病毒学突破，换用替诺福韦单药治疗有效，如果出现阿德福韦耐药，建议替诺福韦联合恩曲西他滨治疗[11]。

四、换用替诺福韦或替诺福韦联合恩替卡韦治疗

一项多中心的临床研究中，将阿德福韦耐药且HBV DNA>60 IU/mL的患者随机分成2组，一组有50例患者换用替诺福韦300 mg/d单药治疗，另一组有52例患者予替诺福韦300 mg/d联合恩替卡韦1 mg/d治疗，治疗48周。两组完成48周随访的患者，再予替诺福韦单药治疗，随访48周。结果HBV DNA<15 IU/mL的比例在替诺福韦-替诺福韦组48周为62%，96周为64%；在替诺福韦/恩替卡韦-替诺福韦组48周为63.5%，96周为63.5%，两组间比较无统计学差异。两组间HBV DNA下降的幅度也无统计学差异。96周时，由于患者依从性问题，替诺福韦-替诺福韦组有1例发生病毒学突破，替诺福韦/恩替卡韦-替诺福韦组有2例发生病毒学突破，没有发现新的耐药突变。因此研究认为阿德福韦耐药的患者可以使用替诺福韦单药治疗[12]。

五、换用替诺福韦或替诺福韦联合拉米夫定治疗

一项研究入选32例阿德福韦耐药的患者和49例拉米夫定联合阿德福韦治疗应答不佳的患者。其中15例使用替诺福韦单药治疗，66例使用替诺福韦联合拉米夫定治疗。结果总体的病毒学应答为75.3%。治疗6个月时，替诺福韦单药治疗病毒学应答率为46.7%，替诺福韦联合拉米夫定组为68.2%；治疗12个月时，替诺福韦单药治疗病毒学应答率为66.7%，替诺福韦联合拉米夫定组为75.9%。两组的病毒学应答率无统计学差异[13]。

六、小结

鉴于在我国仍较多使用阿德福韦进行慢乙型肝炎抗病毒治疗，对于阿德福韦耐药患者的治疗方案的选择有重要的现实意义。美国肝病学会推荐的阿德福韦耐药的治疗方案为加用拉米夫定，换用替诺福韦联合恩曲西他滨，换用恩替卡韦，或加用恩替卡韦[14]。我国耐药管理讨论会专家提出阿德福韦耐药的治疗方案为优选加用或换用恩替卡韦，也可选择加用拉米夫定或替比夫定(拉米夫定经治的，不优选)或换用替诺福韦(因有部分交叉耐药，不优选)[15]。由于阿德福韦和替诺福韦同为核苷酸类似物，可能类似核苷类似物药物(拉米夫定、替比夫定)使用时存在交叉耐药的现象，因此以前不推荐阿德福韦耐药患者换用替诺福韦治疗。然而，2015年新发表的随机对照临床试验表明，阿德福韦耐药的患者换用替诺福韦单药治疗依然有效[12]。阿德福韦耐药又有拉米夫定经治病史的患者，特别是有拉米夫定耐药，由于恩替卡韦与拉米夫定有部分交叉耐药，此类患者特别适合换用替诺福韦治疗。

从上述大量的循证医学证据不难看出，阿德福韦耐药的患者，联合恩替卡韦治疗优于换用恩替卡韦或联合拉米夫定治疗，也可选择换用替诺福韦或替诺福韦联合恩曲西他滨治疗。以精准医疗为标准的个性化治疗引领医学新时代，阿德福韦耐药患者应行HBV耐药位点检测。如果是rtA181T/V变异，病毒对拉米夫定的敏感性下降，由于交叉耐药的缘故，此类患者不优选加用拉米夫定，换用恩替卡韦或加用恩替卡韦治疗，应考虑换用替诺福韦或替诺福韦联合恩曲西他滨治疗。如果是rtN236T变异，病毒对替诺福韦敏感性下降，此类患者应考虑阿德福韦联合恩替卡韦治疗[16]。

参考文献

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11Tan J, Degertekin B, Wong SN, et al. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J Hepatol, 2008,48:391-398.

12Lim YS, Yoo BC, Byun KS, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in adefovir-resistant chronic hepatitis B patients with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut, 2015,[Epub ahead of print].

13Park JH, Jung SW, Park NH, et al. Efficacy of tenofovir-based rescue therapy in lamivudine-resistant chronic hepatitis B patients with failure of lamivudine and adefovir combination. Clin Ther, 2015, 37： 1433-1442.

14Lok AS, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology, 2009,50:661-662.

15庄辉，翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理. 中华肝脏病杂志，2013,21:15-22.

16Lok AS, Zoulim F, Locarnini S, et al. Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management. Hepatology, 2007,46:254-265.

(本文编辑：冯珉)

(收稿日期：2015-07-30)

通信作者：施光峰，Email:gfshi@shmu.edu.cn

基金项目：国家“十一五”重大科技专项资助项目(2008ZX10002-004)；国家“十二五”重大科技专项资助项目(2012ZX10002003、2013ZX10002004)；国家自然科学基金资助项目(81371821)