刘少波，王晖，陈垦

(广东药科大学 1.中药学院； 2.临床医学院，广东 广州 510006)



中药提取物及活性成分激活PPARs信号对糖脂代谢的影响

刘少波1，王晖1，陈垦2

(广东药科大学 1.中药学院； 2.临床医学院，广东 广州 510006)

摘要:过氧化物酶增殖体激活受体(PPARs)是调节脂肪酸、脂蛋白代谢、葡萄糖体内平衡、细胞的增殖分化以及免疫应答的关键因素，因此激活PPARs在体内的表达对治疗糖尿病具有重要的意义。近年来研究发现，多种中药有效成分通过激活PPARs在脂肪组织中的表达，从而达到降血糖并改善胰岛素敏感性，最终达到治疗糖尿病的效果。本文就近年来中药活性成分激活PPARs对糖脂代谢的研究进展进行综述。

关键词:PPARs； 中药； 活性成分； 糖尿病； 脂肪酸

糖尿病是世界性分布的可严重危害人类生命健康的内分泌性疾病，也是临床增长最快的代谢紊乱疾病，全球约有3.87亿人受到糖尿病的影响，到2030年估计糖尿病患者会增至5.93亿人[1]。随着肥胖及超重人数的增加，糖尿病的发病率急剧上升，其死亡率也逐年上升，而且发病人群年轻化。研究显示，核受体超家族成员参与调节免疫和炎症反应，过氧化物酶增殖体激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)是核激素受体家族中的配体激活受体，参与控制许多细胞内的代谢过程[2-5]。中药活性成分可通过激活体内PPARs的表达，起到抑制脂肪生成、降低血糖等作用。本文就近年来中药提取物及活性成分通过激活PPARs表达参与改善糖脂代谢来治疗糖尿病进行综述。

1PPARs信号通路对糖脂代谢的影响

PPARs是核激素受体家族成员，其结构类似于甾类激素受体，可调节脂质体内平衡、细胞分化、增殖及免疫应答；当被配体如内源性脂肪酸、脂肪酸衍生物等激活形成异质二聚体，可与所调节基因启动子上游的过氧化物酶增殖体激活受体配件(peroxisome proliferators responselement,PPRE)结合并发挥对靶基因的转录调控作用，从而实现不同的生物学效应。

PPARs受体主要有3种类型：PPARα、PPARβ、PPARγ。这3种亚型都可以通过结合到靶基因的PPRE上，来调节基因转录，成为多种疾病的治疗靶点[6]。PPARα在肝脏、骨骼肌中高度表达并参与调节脂质吸收、分解代谢以及基因表达等；激活PPARα可增强脂肪酸的吸收、氧化和抗炎作用，降低极低密度脂蛋白和三酰甘油水平，以及促进胆固醇的流出[5,7-10],PPARα 可以调节若干线粒体脂肪酸催化酶的表达，通过诱导肌肉和肝脏特异性的肉毒碱棕榈酰转运酶表达而调控脂肪酸向线粒体的转运，刺激β氧化过程，降低脂肪酸和三酰甘油合成[11]；PPARβ表达广泛，主要作用是参与脂肪酸酸化和免疫调节[12]；PPARγ主要表达于脂肪组织中，是目前研究最深入的亚型，可通过多条信号通路对脂肪组织的形成起调节作用，包括调节胰岛素敏感性、葡萄糖摄取、脂肪细胞的分化、能量代谢和胰岛素释放[13-18]，PPARγ具有脂肪组织特异性，在脂肪细胞高表达，是正常脂肪细胞分化过程中必不可少的[18]，PPARγ在介导脂肪酸氧化及脂质代谢中起重要作用，参与多种脂肪酸转运及代谢的基因在转录水平上受PPARγ调控。PPARγ能够增强促进脂肪酸储存的基因表达，如脂蛋白酯酶、脂肪酸转运蛋白与脂酰CoA合成酶基因等，能够抑制促脂解和脂肪酸释放的基因表达，如过氧化物酶体脂肪酸氧化酶系[19]。研究表明：成脂和成肌关键转录因子PPARγ和MYOGENIN启动子区的DNA甲基化变化参与了成肌细胞的分化和脂肪沉积的调控[20]，陈晓佩等[21]研究表明PPARγ基因的表达能显著影响脂肪细胞的增殖与分化，可能与肉牛脂肪沉积有一定的关系；因而中药通过作用于PPARγ调节脂肪细胞分化、脂肪细胞功能、改善脂肪代谢，可有效改善机体糖脂代谢紊乱。PPARγ的多态性能够导致胰岛素分泌及其敏感性的改变，PPARγ2的AA纯合子对糖尿病患者具有保护作用。

2激活PPARs影响糖脂代谢的中药成分

2.1多糖类

肥胖引起的糖尿病会增加心肌摄取脂质和脂肪酸氧化，导致心脏功能障碍形成脂毒性心肌病。利用糖尿病脂毒性心肌病小鼠模型，发现黄芪多糖(astragalus polysaccharide，APS)通过过氧化物酶增殖体激活受体-肌球蛋白重链(PPARα-MHC)，明显提高心肌细胞三酰甘油的沉积并改善心脏能量代谢紊乱；在db/db糖尿病小鼠心脏中，通过激活MHC-PPARα可抑制心肌对脂肪酸的吸收和氧化以及葡萄糖利用，因此APS通过PPAR介导可以预防糖尿病性心肌病的发展[22-23]。秋葵多糖(Okra polysaccharide，OP)可通过调节糖尿病小鼠肝脏和脂肪组织中PPARs和肝脏X受体(LXRs)的基因表达，进而降低糖尿病diet-fed C57BL/6小鼠的体质量和血糖水平、改善糖耐量、降低血清总胆固醇水平[24]。结果提示多糖可通过活化PPAR信号治疗糖尿病。

2.2皂苷类

人参中的提取物人参皂苷、原人参二醇皂苷Rh1等已被应用于诸多疾病，如癌症、糖尿病、炎症和高脂血症。研究显示下调PPARγ在CCAAT/enhancer-binding蛋白(C/EBP)-α脂肪酸合酶及脂肪细胞中的表达，导致脂肪细胞增殖能力增强，而口服人参皂苷Rh1后PPARγ表达增加，从而抑制了糖尿病小鼠体质量增加并降低血清三酰甘油水平[25]。可见，人参皂苷Rh1可抑制脂肪细胞分化和改善脂质代谢；人参皂苷的活性代谢物ComK可上调PPARα的表达和抑制酰基辅酶A氧化酶(ACOX1)表达，减少FFA-loadedHup细胞形成和三酰甘油积累，并增加蛋白质的磷酸化水平，从而降低脂肪肝病的发生[26]，结果表明ComK对2型糖尿病引起的肝脂肪变性具有一定的抑制疗效。原油皂苷桔梗皂苷(platycodi)对改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性有一定的作用[27]；platycodin acid(PA)通过激活PPAR-γ在肝脏和3t3-11脂肪细胞中的表达有效地改善了胰岛素敏感性、促进葡萄糖转运蛋白(GLUT4)向膜易位和增加葡萄糖的摄取，增加肝脏中糖原的积累并降低三酰甘油的存储，可见，PA通过激活PPAR-γ有效提高肝脏和脂肪细胞的胰岛素敏感性，从而改善2型糖尿病患者病情。

据报道橘皮苷通过上调肝脏中PPARγ的表达以及诱导一氧化氮mRNA的表达进而抑制氧化应激和NF-κB的表达对环磷酰胺(CYP)引起的Wistar大鼠肝损伤和血清促炎细胞因子升高具有保护作用[28]。

2.3多酚类

研究显示姜黄素可通过上调GLUT2、GLUT3和GLUT4基因表达、促进PPAR配体活动、激活腺苷酸激酶从而改善胰腺细胞的功能、促进胰岛素分泌、减少胰岛素抵抗从而促进葡萄糖摄取、减少肝葡萄糖生产，进而降低血糖和抑制高血糖诱导的炎症状态[29]，可见姜黄素在治疗糖尿病方面有重要意义。葡萄酒中的鞣花酸和表儿茶素没食子酸盐(ECG)可能存在PPARγ配体具有类似于罗格列酮降糖效应用于治疗糖尿病[30]；食用富含类黄酮多酚类化合物(如flavan-3-ols、黄烷酮类、黄酮醇、花青素、黄酮和异黄酮)的水果和蔬菜，可通过激活PPARs受体进而减轻糖尿病患者胰岛细胞炎症损伤和减少细胞凋亡、增加胰岛素分泌、减轻胰岛素抵抗、并改善肝细胞葡萄糖代谢和增加葡萄糖摄取[31]。

2.4黄酮类

研究表明表儿茶素能激活分化型脂肪细胞中PPARγ的表达并抑制TNFα激活分化型脂肪细胞(3t3-l1)NF-κB信号转导通路和蛋白激酶(MAPKs)，从而抑制TNFα介导的基因转录和阻断IL-6、MCP-1、TNFα、蛋白质酪络氨酸磷酸酶参与炎症反应和胰岛素信号转导，减轻TNFα介导的炎症反应和胰岛素抵抗，TOLL样受体(TLRS)最近被证明参与2型糖尿病肥胖引起的脂肪组织炎症，导致胰岛素抵抗的发展[32]，可见，TLRS可作为治疗糖脂代谢紊乱疾病的靶点进一步研究。据报道柚苷配基柚皮素和柑橘类黄酮通过PPARγ介导可抑制TLR2在分化型脂肪细胞中表达，进而抑制NF-κB和c-Jun Nh1-terminal激酶通路活化，从而达到改善高血糖症状和抑制炎症介质[33]。

2.5生物碱类

从黄连(Coptidis)根茎提取的表小檗碱以浓度依赖方式可显著抑制3 t3-l1细胞脂质积累而不影响细胞的生存能力，通过激活PPAR-γ受体和CCAAT/增强子结合蛋白-α(CCAAT/enhancer-binding protein-α，C/EBP-α)可显著降低脂肪细胞标记基因的表达水平[34]，结果表明Coptidis根茎提取物及其分离生物碱可能对于治疗2型糖尿病有重要价值。胡芦巴碱通过激活PPARγ和CCAAT元素结合蛋白(C/EBP-α)mRNA表达进而调节其他基因如脂联素、adipogenin,瘦素、抵抗素、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(aP2)表达从而控制细胞分化，表明胡芦巴碱可通过脂肪组织中PPARγ介导途径抑制3 t3-l1细胞分化和细胞脂质积累[35]，由此推测葫芦巴碱可从降低肥胖来达到治疗糖尿病的目的。

2.6其他

临床发现食用番石榴可减轻糖尿病患者的病情。研究显示用番石榴叶提取物治疗糖尿病大鼠，结果显示治疗组大鼠肝脏组织中甘油三酸酯和脂肪点含量明显降低、血清天门冬氨酸转化酶下降，减轻了肝损伤和肝脂肪积累，番石榴叶提取物通过活化PPARα可显著增加脂联素受体的表达量，可见，番石榴叶提取物能改善胰岛素抵抗、增加脂联素积表达对肝脂肪变性具有潜在治疗作用[36]。Kim等[37]研究发现山茱萸叶提取物可增强PPARγ表达和3T3-L1细胞胰岛素敏感，增加脂肪生成以及脂联素和葡萄糖转运蛋白表达，提示山茱萸叶提取物可用于治疗高血糖和2型糖尿病。白术粳稻根茎是东亚的传统草药，常用于治疗肥胖及相关并发症，其机制可能是白术粳稻提取物通过激活PPARγ和胰岛素信号通路进而促进脂肪细胞的分化从而实现治疗糖尿病[38]。

3小结

中药有效成分通过激活PPARS信号及其相关通路，可以显著改善糖脂代谢紊乱，从而改善肥胖及其相关疾病症状，随着中药分离技术的不断提高、中药分析技术对中药化学成分的不断研究并阐明其作用机制，同时随着对不同疾病状态下的PPARS的作用和机制进一步的深入研究，将会对中药通过以PPARS作为治疗靶标来应用于治疗肥胖相关疾病及糖尿病，开拓出新的视野，为人类的生命健康做出更大的贡献。

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(责任编辑：王昌栋)

Effects of extraction and active ingredients of traditional Chinese medicine on the glucose metabolism by activation of PPARs

LIU Shaobo1,WANG Hui1,CHEN Ken2

(1.SchoolofTraditionalChineseMedicine,2.SchoolofClinicalMedicine,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

Abstract:Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs),as a key factor,regulate the metabolism of fatty acid and lipoprotein,glucose homeostasis,the proliferation and differentiation of cells,and immune response. It is important that upregulation of PPARs activation in treatment of type 2 diabetes. Recent studies showed that a variety of traditional Chinese medicine decreased blood sugar and improved sensitivity of insulin in diabetes by upregulation of PPARs activation in the adipose tissues. This paper will summarize the effect of the active ingredients of traditional Chinese medicine on the glucolipid metabolism by activation of PPARs.

Key words:PPARs; traditional Chinese medicine; active ingredient; diabetes; fatty acid

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2016012402

中图分类号:R285

文献标志码:A

文章编号:1006-8783(2016)02-0256-04

作者简介：刘少波(1989—)，男,2014级硕士研究生，主要从事药理学和中药药理学研究,Email:soul1tourism@126.com；通信作者：陈垦(1963—)，男，教授、主任医师，硕士生导师，主要从事消化病学研究，Email:chenkenck@126.com。

基金项目：广州市科技计划项目(201300000157)

收稿日期：2016-01-24

网络出版时间：2016-03-16 14:31网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160316.1431.002.html