韩新 曹艳佩 杨晓莉 黄碧红 袁立

(复旦大学附属华山医院，上海 200040)

·综 述·

经中心静脉导管血液透析患者不同种类封管液的应用进展

韩新 曹艳佩 杨晓莉 黄碧红 袁立

(复旦大学附属华山医院，上海 200040)

中心静脉导管； 血液透析； 封管液

Central venous catheter; Hemodialysis; Tube sealing solution

血液透析是我国终末期肾病患者最常用的肾脏替代治疗措施，据统计，截至2011年5月，我国登记接受血液透析治疗的患者为26万人，约占透析总人数的93%[1]。临床常用的血液透析血管通路的类型包括自体动静脉内瘘(Native arteriovenous fistulas，AVFs)、人造血管动静脉移植(Synthetic arteriovenous grafts，AVGs)和中心静脉导管(Central venous catheter，CVC)[2]。与其他血管通路相比，自体动静脉内瘘是使用时间最久、并发症最少的血管通路[3]，中心静脉导管是使用时间最短、并发症最多的血管通路[2]。但是，自体动静脉内瘘或人造血管动静脉移植从建立开始均需要数周或数月的成熟才能使用，在其成熟之前，中心静脉导管是血液透析病人维持透析所必需的临时血管通路[4]。另外，自身血管不适合开通自体动静脉内瘘/人造血管动静脉移植及开通自体动静脉内瘘/人造血管动静脉移植失败的患者则需要依靠中心静脉导管进行长期的血液透析[4]，因此，经中心静脉导管血液透析是部分终末期肾病患者的必须选择。笔者将对目前临床常用的经中心静脉导管血液透析患者封管液类型及浓度进行综述，以期为形成以循证为基础的经中心静脉导管血液透析最佳封管液的临床实践指南提供证据支持。

1 封管液预防经中心静脉导管血液透析患者导管相关性并发症发生率的重要性

1.1 经中心静脉导管血液透析患者导管相关并发症的现状分析 经中心静脉导管血液透析在使用过程中存在着很多困难和并发症，包括导管相关性感染(CRIs)、导管内血栓形成(Thrombosis)、低血流量(Poor flow)、中央静脉狭窄(Central venous stenosis)及导管失功(Catheter malfunction)等。其中导管相关性感染包括：导管内微生物定植(Catheter colonization)、出口感染(Exit-site infection，ESl)、隧道感染(Tuunel infection。TI)、导管相关性血行感染(Catneter-related bloodstream infection，CRBl)四种类型，而导管相关血行感染包括导管相关性菌血症、心内膜炎、骨髓炎、关节炎或脓肿等[5]。这些并发症互为原因，相互影响。导管相关性感染(Catheter related infections，CRIs)是经中心静脉导管血液透析最严重的并发症，有较高的死亡率。一项研究[6]发现，每1 000个血液透析日就会发生2～5例导管相关性血行感染。导管相关性血行感染不仅会引起心内膜炎、骨髓炎、关节炎及硬膜外脓肿等转移性感染，增加患者住院天数，甚至引起患者死亡[7]；还会促进导管内微生物生物膜的形成及导管内微生物的定植，促进导管内血栓形成，阻塞导管，降低导管的通畅性，缩短导管的使用时间[8]。

1.2 封管液预防导管相关性并发症的作用 有研究[9]表明，理想的封管液不仅可以预防导管相关性感染及导管内血栓的形成，延长导管的使用时间，降低导管失功的发生率，而且不会引起微生物的耐药。目前国内外研究不同种类封管液降低导管相关性并发症发生率的文章包括随机对照试验(RCT)、类实验性研究(CCT)、病例对照试验及经验总结，均从不同的角度证实了合适的封管液能有效降低导管相关性并发症的发生，延长导管的留置时间，降低患者的住院率、死亡率及医疗花费。

2 经中心静脉导管血液透析患者封管液的使用现状

目前应用于中心静脉导管血液透析患者的封管液主要有不同浓度的肝素、不同浓度的枸橼酸盐、尿激酶、含抗生素的混合封管液(肝素加抗生素、枸橼酸盐加抗生素等)以及含非抗生素类抗菌剂的混合封管液等。但对于何种封管液有最佳的抗栓效果及较好的安全性尚未达成一致看法，且不同的研究其结论甚至相互矛盾。

2.1 肝素 肝素是一种多聚糖，可以加速抗凝血酶Ⅲ(AT-3)对活化凝血因子(Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ)的灭活作用，阻止血小板的凝聚，妨碍凝血活酶的形成，发挥抗凝作用，并被很多透析中心视为经中心静脉导管血液透析的最佳封管液，但这仅仅是基于临床经验的建议，缺乏系统的循证证据支持肝素作为最佳封管液的安全性和有效性[10]。肝素封管液有一定的副作用，可以引起全身性抗凝、出血、肝素诱导性血小板减少症、促进微生物生物膜的形成，进而引起导管相关性感染及导管内血栓形成[11]。另外，临床上不同透析中心采用的肝素封管液浓度相差甚远，国内常用的肝素封管液浓度为≤6 250 U/mL的各种浓度[12]，国外常用的肝素封管液的浓度为1 000 U/mL～10 000 U/mL[13]，何种浓度具有最佳的抗栓效果及良好的安全性尚未有一致意见。I-van DM等人[14]认为，高、低浓度肝素组在出血不良事件的发生情况及导管留置时间方面无统计学差异，但就溶栓治疗的总成本而言，低浓度肝素组要显著高于高浓度肝素组。Thomson PC等人[15]认为，高、低浓度肝素组在低血流量、导管失功、导管留置时间及导管相关性感染的发生率等方面无统计学差异，但就全身性抗凝等不良事件的发生而言，低浓度肝素组显著低干高浓度肝素组。因此，需要在充足的文献资源的前提下，对文献证据进行分析和综合，以期形成更高质量的证据指导临床实践。

2.2 枸橼酸盐 枸橼酸根离子可与血中的Ca2+相结合，形成不易离解的可溶性络合物，使血液中Ca2+浓度降低，而产生抗凝作用，枸橼酸盐不仅可以预防导管内血栓的形成，还可以通过阻止微生物生物膜的形成，抑制金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌的生长来降低导管相关性感染的发生率，维持导管的通畅性，缩短患者的住院时间。然而没有研究对枸橼酸盐的最佳封管浓度做出准确的界定。临床上常用的封管浓度有4%、5%、30%和46.7%。Dogra GK等[16]的研究显示：浓度小于2%的枸橼酸钠无抗菌活性，2.2%～15%的枸橼酸钠可抗革兰氏阳性菌，浓度大于30%时具有广谱抗菌活性(包括真菌)。Marcel CW等人[17]发观，随着枸橼酸钠溶液浓度增加，其对葡萄球菌的杀菌作用增强，但只有浓度大于30%的枸橼酸钠溶液可完全杀灭大肠杆菌和铜绿假单胞菌，并显著抑制白色念珠菌。Ash S R等人[18]的研究表明，使用枸橼酸钠封管，83%患者的导管留置时间均在1年以上；使用23%的枸橼酸盐封管，导管相关性菌血症的发生率平均下降2.1%；使用47%的枸橼酸盐封管，导管相关性菌血症的发生率从每月4.6%下降到0%。但体外试验证明，高浓度的枸橼酸盐(30%～46.7%)可能引起低血钙、心跳骤停及心律不齐等副作用，被认为是不安全的[19]。因此，需要更多的研究及证据总结对枸橼酸盐封管的效果及不良事件进行综合分析，形成高质量的证据推荐。

2.3 尿激酶 尿激酶能直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能把纤溶酶原催化裂解成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用，尤其对48 h内新形成的血栓起效快、效果好；另外，尿激酶还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。有Meta分析表明，尿激酶可降低导管相关性感染的发生率[20]，但由于纳入研究的方法学存在缺陷，证据质量较低，因此需要进一步对尿激酶封管的安全性和有效性进行证实。

2.4 含抗生素的混合封管液 目前，临床上常用的含抗生素的封管液主要包括头孢类抗生素加肝素/枸橼酸盐、万古霉素加肝素/枸橼酸盐、庆大霉素加肝素/枸橼酸盐、乙、二胺四乙酸四钠(tetrasodium-EDT)加庆大霉素加肝素/枸橼酸盐、二甲胺四环素-EDTA(minocycline-EDTA，M-EDTA)加肝素以及阿米卡星加肝素等[16，21-22]。有研究表明，使用含抗生素的封管液的确能降低导管相关性感染的发生率[16]，但抗生素长期使用所带来的细菌耐药、菌群失调及抗生素毒性问题还未得到较好解决。针对经中心静脉导管血液透析患者封管液中加入抗生素来预防导管相关性感染的问题，不同的研究亦有不同的看法。2010年欧洲肾脏最佳实践声明，预防性使用含抗生素的封管液可以减少导管相关性菌血症的发生率[23]。但有研究[24]发现，预防性使用含有抗生素的封管液会导致细菌耐药的问题。加重导管相关性感染的发生，所以建议使用无抗生素的封管液。目前，对封管液中是否应该加入抗生素预防导管相关性感染的问题还未形成一致的看法，尚需要进一步的探索。

2.5 含非抗生素类抗菌剂的混合封管液 近年来，临床上常用的非抗生素类抗菌剂封管液主要是牛磺罗定加肝素/枸橼酸盐。牛磺罗定是一种广谱非抗生素类抗菌剂，可以预防经中心静脉导管血液透析患者导管相关性感染的发生，又无细菌耐药及菌群失调的问题[25]。

2.6 乙醇 乙醇可通过使蛋白质变性从而达到杀灭大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母菌、铜绿假单胞菌作用[26]。经常被用于医疗器械、手与皮肤的消毒及碘酊的脱碘作用等。一项国外的Meta分析[27]的结果显示，与单纯使用肝素封管相比，乙醇封管患者的导管相关性血行感染的发生率降低了81%，导管重置率降低了72%。国内杨金芳等[28]的研究显示，乙醇不仅能有效降低导管相关性菌血症的发生率，且其不良事件的发生率无显著升高。

3 小结

血液透析是终末期肾病患者应用最广泛的肾脏替代疗法，中心静脉导管是部分血液透析患者唯一的血管通路，而导管相关性并发症的发生增加了患者的住院率、死亡率及医疗花费，选择合适的封管液对中心静脉导管进行有效的维护可以降低导管相关性并发症及不良事件的发生率，因此，应根据具体情况选择封管液，且目前国内外尚无血液透析导管最佳封管液的推荐指南，无法对临床医疗、护理工作形成实质性的指导，导致各血液透析中心均根据临床经验选择封管液，缺乏一定的科学性。因此，针对现存的诸多问题，建议使用循证护理的理论及策略方法寻找国内外关于经中心静脉导管血液透析患者最佳封管液的研究，通过循证护理证据总结和Meta分析的方法，从经中心静脉导管血液透析患者不同种类封管液的封管效果及不良事件发生情况进行分析，建立以循证为基础的临床实践指南及统一的封管液护理规范，使血液透析室封管液的使用有规可行、有据可依，发挥最佳封管液的有效性和安全性。

[1] 汪涛，叶任高.腹膜透析应作为肾脏病替代治疗的首选方法[J].中国中西医结合肾病杂志，2002，3(3)：127-128.

[2] Fluck R.Kumwenda M.Renal association clinical practice guideline on vascular access for haemodialysis[J].Nephron.Clinical Practice，2001，118(suppl 1)：225-240.

[3] Clinical practice guidelines for vascular access[J].American journal of kidney diseases，2006，48(suppl 1)：176-247.

[4] Stephcnson，M. Hemodialysis：Central venous catheter look solutions(Anticoagulant)[Z].The Joanna Briggs Institure，2014.

[5] Canadian Organ Replacement Registry Report：Treatment of end-stage organ failure in Canada 2002 and 2003.Canadian Institute for Health Information[R].Ottawa，2005.

[6] Research from the National Institutes of Health，National Insthute of Diabetes and Digestlve Kidney Disease，and Charles R．DrEW University of Medicine and Science High School Student Research Program Summer 2005[J].Ethnicity & disease，2006，16(4 Suppl 5)：1-39．

[7] Maya ID，Allon M.Vascular access：core curriculum 2008[J].American Journal of Kidney Diseases，2008，51(4)：702-708．

[8] Moran J，Sun S，Khababa I，et al.A randomized trial comparing gentamicin/citrate and Heparin Locks for Central Venous Catheters in Maintenance Hemodialysis Patients[J].American Journal of Kidney Diseases，2012，59(1)：102-107.

[9] Saad TF.Central venous dialysis catheters：catheter-associated infection[J].seminars in dialysis，2001，14(6)：446-451.

[10] Agharazii M，Plamnondon I，LebeI M，et al.Estimation of heparin leak into the Systemic circulation after central venous catheter heparin lock[J].Nephro1ogy Dialysis Transplantation，2005，20(6)：1238-1240.

[11] Sungur M，Eryuksel E，Yavas S，et al．Exit of catheter lock solutlons from double lumen acute haemodialysis catheters-An in vitro study[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2007，22(12)：3533-3537.

[12] 鲁娟，王建红，方蓉.不同浓度肝素封管法对血液透析患者深静脉留置导管的影响及护理[J].临床研究，2012，9(13)：66-68.

[13] Grudzinski L，Quinan P，Kwok S，et al.Sodium citrate 4% Iocking solution for central venous dialysis catheters-An effectve，more cost-efficient alternative to heparin[J].Nephrology Dialysis Transplantaton，2007，22(2)：471-476.

[14] Ivan DM，Smith T，Allon M．Does the Heparin Lock concentration Affect Hemodialysis Catheter Patency?[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5(8)：1458-1462.

[15] Thomson PC，Morris ST，Mactier RA.The effect of heparinzed catheter lock solutions on systemic anticoagulation hemodialysis patients[J].Clinical Nephrology，2011，75(3)：212-217.

[16] Dogra GK，Herson H，Hutchison B，et al．Preventlon of tunneled hemodialysis catheter-related infections using catheter restrlcted fillng with gentamicin and citrate：a randomized controlled study[J].Journal of the American society of Nephrology，2002，13(8)：2133-2139.

[17] Marcel CW，Yvette JD，Francien JV，et al．Superior antimicrobial activity of trisodium citrate over heparin for cathheter locking[J].Nephrol Dial transplant，2002，17：2189-2195.

[18] Ash SR，Mankus RA，Sutton JM，et al．Concentrated citrate(23%)for cathcter lock solution [J].ASAIO，2000，46(2)：222.

[19] Polaschegg HD，Sodemaan K.Safety of concentratcd trisodium citrate catheter locks[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2008，23(12)：4075-4076.

[20] Kethireddy S，Safdar N．Urokinase lock or flush solution for prevention of bloodstream infections associated with central venous catheters for chemotherapy：a Meta-analysis ofprospectlve randomlzed trials[J].The Journal of Vascular Access，2008，9(1)：51-57.

[21] Chauhan A，l，Lebeaux D，Ghigo JM，et al.Full and broad-spectrum in vlvo eradication Of catheter-assoctated biofilms using gentamicin-EDTA antibiotic lock therapy[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2012，56(12)：6310-6318.

[22] Campos RP，Do N M，Chula DC，et al.Minocycline-EDTA lock solution prevents catheter-related bacteremia in hemodialysis[J].Journal of the American Society of Nephrology，2011,22(10)：1939-1945.

[23] Vanholder R，Canaud B，Fluck R，et al.Diagnosis，prevention and treaement of haemodialysis eatheter-related bloodstream infections (CRBSI)：A position statement of European Renal Best Practice(ERBP)[J].Unted Kingdom：Oxford University Press(Great Clarendon Street，Oxford OX2 6DP，United Kingdom)，2010，3(3)：234-246.

[24] Landry DL，Braden GL，Gobeille SL，et al.Emergence of gentamicin-resistant hacteremia in hemodialysis patients receiving gentamicin lock catheter prophylaxis[J].Clinical Journal of the A merican Society of Nephrology，2010，5(10)：1799-1804.

[25] Jurewitsch B，Jeejeebhoy KN．Tanrolidine lock：the key to preventlon of recurrent catheter-related bloodstream infections[J].Clinical Nutrition，2005，24(3)：462-465.

[26] 胡兆雄.非抗生素封管技术在血液透析长期导管相关菌血症防治中的研究进展[J].中国血液净化，2014，13(1)：31-33.

[27] Maiefski M，Rupp M E，Hermsen E D，Ethanol lock technlque：review of the literature[J].lnfcetlon Control and Hospital Epidemiology，2009，30(11)：1096-1108.

[28] 杨金芳，刘宏，高民，等.乙醇封管在维持性血液透析长期留置导管患者中的应用研究[J].中华医院感染学杂志，2013，23(2)：318-319.

韩新(1989-)，女，本科，硕士在读，研究方向：血液净化

曹艳佩，E-mail：caoyanpei@hotmail.com

R472

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2016.06.009

2015-04-27)