张浩楠，吴蓓丽

中国科学院上海药物研究所中科院受体重点实验室，上海 201023

G蛋白偶联受体的结构生物学研究

张浩楠，吴蓓丽†

中国科学院上海药物研究所中科院受体重点实验室，上海 201023

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)在细胞信号传导过程中发挥关键作用，其三维结构的解析对于深入理解GPCR的结构与功能关系具有重要意义。2000年以前，GPCR的高分辨率结构解析一直是困扰科学家们的一个难题。近年来，GPCR的结构生物学研究实现了飞跃式的发展。本文简要综述了GPCR结构解析的方法与创新点，并以CCR5和P2Y1R两种受体的结构解析为例阐述GPCR结构对于功能研究和药物研发的重要性。

G蛋白偶联受体；晶体结构；CCR5；P2Y1R

生物体内包含一系列复杂而精细的生理信号传导通路，形成庞大的信号传导网络，参与调节各项生理平衡从而保证生物体内环境稳态。其中，GPCR参与了生物体内大部分的生理活动和信号调节，是迄今为止发现的最大的受体超家族，由超过1 000种受体蛋白组成。GPCR具有七次跨膜螺旋结构，其胞外区域结合细胞外信号分子(气味、激素、神经递质等)，胞内区域招募并结合下游信号分子[1](G蛋白或β-arrestin效应蛋白、第二信使等)。下游信号分子主要通过cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路参与调节体内多项生理活动。GPCR功能失调会导致多种疾病的产生，如心脑血管疾病、代谢疾病、神经相关性疾病、视觉相关疾病、炎症、免疫性疾病以及癌症等，因此GPCR是人体内重要的药物靶标[2]。据统计，目前已上市的药物中有40%以上作用于GPCR，其中著名的药物包括奥氮平、氯雷他定、雷尼替丁、替加色罗等。……