孙宏伟，梁敏，程艳

（甘肃省平凉市人民医院,平凉 744000）

薄芝糖肽注射液联合咪喹莫特乳膏治疗局限性硬皮病临床研究

孙宏伟，梁敏，程艳

（甘肃省平凉市人民医院,平凉 744000）

目的 研究薄芝糖肽注射液联合咪喹莫特乳膏治疗局限性硬皮病的临床疗效。方法 将符合入选标准的病例随机分为观察组及对照组，每组16例。观察组局部注射薄芝糖肽注射液联合咪喹莫特乳膏治疗，对照组采用传统方法治疗，分析比较2组的临床效果。结果 观察组的治愈率和总有效率分别为50%、75%；对照组分别为18%、43%。观察组的治疗效果显著优于对照组。结论 薄芝糖肽注射液联合咪喹莫特乳膏是治疗局限性硬皮病的有效药物。

局限性硬皮病；薄芝糖肽注射液；咪喹莫特乳膏

硬皮病是一种以皮肤胶原纤维硬化为特征的结缔组织病，局限于皮肤者称为局限性硬皮病，以限局性皮肤肿胀，逐渐发生硬化萎缩为特点。其发展期主要表现为局部皮肤红肿，皮肤温度偏高，病变面积在近期内有所扩大，伴有皮肤瘙痒、毛发脱失等症。其病因与发病机制复杂，至今仍不清楚，治疗棘手。近5年来，笔者运用薄芝糖肽注射液局部封闭联合咪喹莫特乳膏外用治疗局限性硬皮病患者32例，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 根据病史、皮损特征及组织病理活检等确诊。①皮损特征:局限性皮肤象牙色浮肿硬化，病变活动期其周围有淡红色晕。②组织病理特征:胶原纤维硬化变性，小血管壁增厚硬化，血管腔狭窄或闭塞[1]。

1.2 一般资料 选择2009年12月—2014年12月本院门诊就诊的符合1.1诊断标准的局限性硬皮病患者32例，随机分为2组，观察组与对照组，每组16例，临床病例中男10例，女22例；年龄16～39岁,平均（26．1±0．7）岁；病程1个月～5年，平均（2．2± 0．3）年。皮损局限于头面部者6例，躯干部14例，上肢9例，下肢3例，临床除主症外，11例伴有皮肤瘙痒，16例见病变处毛发脱失。所有病例均无内脏受累情况。2组患者性别、年龄、病程、发病部位及病情轻重程度等差异均无统计学意义（P＞0．05）。5例病例查血沉偏快，最高值达30 mm/h，7例伴有免疫球蛋白值升高，3例示抗抗核抗体（ANA）阳性，10例曾做皮肤病理检查符合硬皮病改变，余患者未行病理检查。

1.3 治疗方法 观察组外用咪喹莫特乳膏，隔日1次；常规皮肤消毒后，于皮损部位作点状注射薄芝糖肽注射液，尽量使药液均匀分布，每点注入药物0．2～0．3 mL，视病变范围大小，每次局部注射2～4 mL。如有多个病变部位，每次选择1～2个部位，用药总量每次不得超过6 mL。2次/周。对照组口服银杏叶片、雷公藤多苷片，外用海普林软膏、复方七叶皂苷钠凝胶等中西药物治疗。2组疗程均为16周。在治疗的第4、8、12、16周末及治疗后3个月随访，记录皮损的变化及不良反应。

1.4 疗效判断标准[2]痊愈为硬化、萎缩的皮肤恢复正常，皮损的颜色恢复正常或基本正常，有功能障碍者恢复正常或基本恢复正常，脱落的毛发重新生长；显效为皮肤硬化、萎缩、色素沉着及功能障碍整体改善大于60%；好转为皮肤硬化、萎缩、色素沉着及功能障碍整体改善20%～60%；无效为皮肤硬化、萎缩、色素沉着及功能障碍整体改善＜20%或无改善或恶化。痊愈加显效例数的百分数合计为有效率。

1.5 统计学处理 数据均经SPSS11．0统计软件处理，计量资料采用χ2检验。

2 结果

32例患者均得到随访，观察组与治疗组结束后（即第16周末）的疗效，见表1。

表1 观察组与对照组疗效比较 例（%）

2.1 临床改善状况 观察组：第4周随访时，8例患者皮损开始变软，皮损周围的红晕明显消退。第8周随访时，起效的8例患者皮损进一步改善，皮损处色泽变淡，萎缩斑变平，有毛再生、皮纹出现，4例开始见效。第16周末，痊愈8例，显效4例，有效率75%；治疗结束后3个月随访时，8例痊愈患者无复发，4例显效的病例与3个月前相比均有不同程度改善。对照组：第4周随访时，3例患者皮损开始温热、变软，早期皮损周围的红晕消退。第8周随访时，起效的3例患者皮损进一步改善，皮损处色泽变淡、变平，4例也开始见效，4例无明显变化。第16周末，近期痊愈3例，显效4例，有效率43%；治疗结束后3个月随访时，3例痊愈患者无复发迹象，3例显效的病例与3个月前相比均有不同程度改善。2组有效率比较，观察组显著高于对照组（χ2= 5.00，P<0.05）。

2.2 不良反应 在本组治疗中，6例患者在开始注射时局部皮肤发生潮红，轻度瘙痒，未作任何处理，均在3 d内消失，在后续治疗中，未出现上述反应。1例患者在初次注射时出现头晕、心悸、恶心，血压及心电图无异常。未做特殊处理，症状自行缓解，考虑与患者过度紧张有关，未终止治疗，在继续治疗中再未出现不良反应。

2.3 病理变化 有10例患者做了前后病理切片对比，治疗后病理变化均发生不同程度改善，主要表现为增厚的表皮变薄、角化减轻，血管周围细胞浸润减轻或消失，胶原纤维数量减少，血管壁增厚减轻。

3 讨论

局限性硬皮病发病机制尚不明确。感染、外伤、药物、免疫反应和遗传等诸多因素均可能与本病的发生有关[3]。目前认为，其发病机制主要涉及3个方面：血管改变、免疫系统活化和失调、成纤维细胞活化和纤维化。

多种细胞因子及细胞因子组成的网络系统在硬皮病发病中起关键作用。其中最重要的细胞因子之一是TGF-β，在成纤维细胞活化增殖、促进胶原基因及其他ECM的转录及表达、减少ECM降解、降低成纤维细胞的凋亡中起重要作用。研究发现，局限性硬皮病患者的血浆中TGF-β水平升高[4]。

薄芝糖肽是从薄树芝菌丝体纯化分离得到的有效成分——多糖和多肽。研究表明，薄芝糖肽具有免疫调节作用，促使免疫细胞中DNA的合成及细胞增殖，促进自然杀伤细胞（NKC）、LAK细胞、Tc细胞激活，也促进并诱导白细胞介素2（IL－2）、白细胞介素3（IL－3）以及干扰素的产生，来加强和扩大免疫监视及免疫增强的作用，具有多种生物活性及药理作用，对人体有双向免疫调节作用[5-6]。王书桂等[7]报告薄芝糖肽注射液局部注射治疗局限性硬皮病具有疗效好、不良反应小的特点。改善血液循环、调节免疫功能、抗炎抑制纤维增生、软化结缔组织、营养肌肉神经的作用可能是其取得较好疗效的主要机制。

局限性硬皮病的特征为细胞因子包括TGF-β介导的纤维化，咪喹莫特是一种干扰素-γ诱导的TGF-β诱导剂。在体内外均能有效地诱生包括干扰素（IFN）-α和肿瘤坏死因子（TNF）-α在内的多种细胞因子。外用5%咪喹莫特乳膏，临床和病理评价均证实患者的皮损得以改善[8]。

从本研究结果来看，薄芝糖肽注射液局部注射联合咪喹莫特乳膏局部外用局限性硬皮病能使皮肤硬化程度明显改善，不良反应轻，是一种安全有效的方法，值得在临床上推广使用。

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