陈小娥，周红，刘兴无，韩宝义，孙琪，王广贤

（南京中医药大学附属八一医院，南京210002）

同位素磷32敷贴联合曲安奈德、5-氟尿嘧啶治疗瘢痕疙瘩的临床观察

陈小娥，周红，刘兴无，韩宝义，孙琪，王广贤

（南京中医药大学附属八一医院，南京210002）

目的探讨同位素磷32敷贴联合曲安奈德、5-氟尿嘧啶皮损内注射治疗瘢痕疙瘩的疗效、不良反应及复发率。方法选择我院皮肤科2014年—2015年门诊确诊的64例瘢痕疙瘩例患者，随机分为2组，对照组为曲安奈德联合5-氟尿嘧啶组，即曲安奈德与5-氟尿嘧啶按照2∶1比例瘢痕皮损内注射，每2周1次，8次为1个疗程；观察组为曲安奈德+5-氟尿嘧啶+32P敷贴组，即曲安奈德与5-氟尿嘧啶按照2∶1比例瘢痕皮损内注射，1次/2周，共治疗4次后再给予32P敷贴2次，1次/月，4次皮损内注射联合2次敷贴为1个疗程。结果观察组与对照组比，瘙痒缓解更明显，2组治愈率分别为74%，40%；复发率分别为12.9%，43.3%；不良反应复发率分别为61.3%，90%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论同位素磷32联合曲安奈德、5-氟尿嘧啶治疗瘢痕疙瘩可增加疗效，降低不良反应及复发率。

同位素；磷32；曲安奈德；5-氟尿嘧啶；瘢痕疙瘩；治疗

瘢痕疙瘩是皮肤损伤后而引起胶原和细胞外基质合成和降解失衡，以胶原过度沉积于真皮层为特征的皮肤胶原性疾病[1]。瘢痕疙瘩组织的特征是细胞外基质（ECM）成分过多积累，尤其是胶原蛋白，在真皮和皮下组织，超出原伤口界限。瘢痕疙瘩继续多年来成长，它们很少自行消退[2-3]。瘢痕疙瘩的发病机制十分复杂，有色人种瘢痕疙瘩的发生率明显高于白色人种，瘢痕疙瘩体质者具有一定的家族遗传倾向，另外环境因子可能也是一个重要的因素。瘢痕疙瘩治疗常规以激素或者联合5-氟尿嘧啶皮损内注射为主，但复发率仍较高，长期使用易出现月经紊乱、毛细血管扩张等不良反应。32P为核反应堆产生的一种核素，半衰期短，为14．26 d，其敷贴形式治疗瘢痕疙瘩主要是利用β射线可抑制成纤维细胞增生和血管的增生，能不同程度的缓解瘢痕瘙痒症状，对不同病期瘢痕疙瘩及激素封闭失败的瘢痕疙瘩都有很好的疗效[4]。笔者在使用激素曲安奈德联合5-氟尿嘧啶治疗瘢痕疙瘩激素基础上加用同位素32P局部敷贴，并进行了疗效及不良反应的观察。

1 资料与方法

1.1 病例资料 所有入选病例均为我院皮肤科门诊2015年1～12月门诊患者。

1.1.1 病例入选及排除标准（参照蔡景龙现代瘢痕学[5]） ①病程超过1年；②病变超过损伤范围；③持续性生长；④高出皮肤表面、质硬韧、颜色发红的结节状、条索状或片状肿块。可伴有或无边缘皮肤浸润性生长；可有或无明显的瘙痒、疼痛及触痛等不适。

1.1.2 病例排除标准 ①年龄18岁以下；②妊娠、准备妊娠、哺乳期的妇女；③有严重的心、肝、肾等系统性疾病者或血细胞计数异常者；④治疗期间使用其他外用药及发生不良反应终止治疗者。⑤过去6个月内的接受过瘢痕疙瘩治疗的患者。

1.2 试剂 同位素32P（北京原子高科股份有限公司生产），曲安奈德注射液：40 mg/mL/支（天津金耀氨基酸有限公司），5-氟尿嘧啶注射液：0．25 g/5 mL/支（天津金耀氨基酸有限公司）

1.3 方法

1.3.1 溶液配制 曲安奈德注射液与5-氟尿嘧啶注射液按照体积2∶1比例混匀后备用。

1.3.232P治疗剂量及敷贴制作 0．7 Bq/cm2，每月敷贴1次，治疗前临时制作32P敷贴器：取厚薄密度均匀的高级滤纸，剪成与病变大小一致的形状，作为支撑物，将所需放射强度的32P溶液用适量生理盐水稀释混匀，均匀涂在滤纸上，用红外线灯烘干即成。

1.3.3 对照组 给予配制好的曲安奈德/5-氟尿嘧啶注射液瘢痕皮损内注射，0．1 mL/cm2，每2周1次。8次皮损内注射为1个疗程，连续治疗最长时间不超过12个月。

1.3.4 观察组 给予配制好的曲安奈德/5-氟尿嘧啶注射液瘢痕皮损内注射，每2周1次，连续4次后给予同位素敷贴2次，1次/月。4次皮损内注射联合2次敷贴为1个疗程。连续治疗最长时间不超过12个月。

1.3.5 皮损内注射操作注意事项 严格遵守无菌原则，碘伏棉签消毒术区，行局部多点瘢痕内注射，各进针点相距1 cm，将药物缓慢注射至瘢痕内部，每点注射剂量为0．1 mL/cm2，可见瘢痕肿胀发白，注射完毕后消毒并压迫止血。在药物注射时应严格掌握层次，只能将药物注入到瘢痕疙瘩实质中，而严禁将药物注入皮下或周围的正常组织中，当将药液注入到瘢痕实体中时瘢痕会明显膨隆呈苍白色，表面呈桔皮样外观。进针在瘢痕内部，忌从正常皮肤进针，否则针刺皮肤导致新创伤及瘢痕形成。

1.4 疗效评价标准

1.4.1 瘙痒评分 0为无瘙痒0～3分为轻度瘙痒（可忍受，能正常生活）；3～7分为中度瘙痒（瘙痒明显，不能忍受，要求止痒治疗，睡眠受干扰）；7～10分为重度瘙痒（瘙痒剧烈，睡眠严重受干扰，迫切要求止痒治疗）。

1.4.2 瘢痕疗效 分为3级，痊愈：完全软化变平，局部皮肤无红斑硬结，接近正常萎缩性瘢痕，随访1年无复发；显效：60%～70%的部分软化变平，随访1年无复发；无效：瘢痕无变化或变化轻微或达到有效标准但1年内又复发者。总有效率=（治愈例数+显效例数）/总例数×100%。

1.5 不良反应观察 观察并记录在试验期间发生的所有不良反应，重点观察药物治疗过程中发生的不良反应，包括刺激症状、过敏症状和全身症状、体征。因严重不良反应而中途停止治疗者、因未完成预定疗程者，可以不计疗效，但应统计不良反应。

1.6 随访 所有患者须准时复诊治疗，治疗结束后进行门诊随访12个月观察复发情况。

1.7 统计学处理 采用SPSS 18．0统计软件进行数据分析，定量资料的比较采用t检验，定性资料采用多样本比较的χ2检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况资料 自2014年6月—2015年6月，在我院皮肤科门诊，共收集符合标准病例64例，随机分配至对照及观察组并签署知情同意书。共有61例患者完成治疗及随访，失访3例。2组患者在年龄、病程、皮损数目、瘢痕面积及瘙痒指数方面差异无统计学意义（P＞0．05）。患者一般情况及统计学信息，见表1。

表1 患者一般情况及统计学特征信息*

2.2 2组患者瘢痕疙瘩治疗前后瘙痒评分、疗效及治疗结束后1年复发情况 2组患者治疗前后瘙痒评分差异有统计学意义（P＜0．05）,组间比较，观察组疗后瘙痒评分较对照组差异有统计学意义（P＜0．05），见表2。治疗结束后按照疗效标准进行疗效分析，2组疗效差异有统计学意义（P＜0．05），其中观察组优势在于治愈率较高。2组患者在治疗结束后1年进行门诊随访，统计对照组和观察组复发率分别为：43．3%、12．9%。2组差异有统计学意义（P＞0．05）。

2.3 2组患者治疗期间出现不良反应状况 2组患者短期不良反应为注射时疼痛明显，注射后局部易出现紫癜，一般2周内消退；另观察组32P敷贴急性期易引起破溃，与剂量、个体差异有关，在后期治疗中适当调整放射剂量即可避免。慢性期不良反应主要为色素脱失、毛细血管扩张、皮肤萎缩，见表3。

3 讨论

瘢痕疙瘩是发生在创伤、感染和烧伤后的一种纤维代谢性疾病，临床表现为形状不一，颜色暗红，质地较硬，隆起并超过正常皮肤的肿块。好发于胸部、肩部、颈部以及耳部等皮肤紧张度较高的部位[6-7]。瘢痕疙瘩治疗方法很多，主要有手术、局部注射、放射线照射、激光治疗及加压治疗等[8]。单一方法治疗效果不理想，复发率较高[9]，目前国内外主张多种治疗方法联合应用[10]。近年来随着细胞生物学及分子生物学的进展，发现瘢痕疙瘩形成过程中成纤维细胞的过度增殖、毛细血管异常增生是其特征性病理改变。针对这些特点，抑制成纤维细胞过度增殖和局部血液供应是有效的治疗方法之一。

糖皮质激素皮损内注射为瘢痕疙瘩经典治疗方法，其影响瘢痕形成的机制包括：减少成纤维细胞增殖，抑制的炎症反应，减少胶原蛋白合成和内皮细胞芽殖。其不良反应主要有色素沉着、毛细血管扩张、皮肤萎缩、注射疼痛、溃疡和库兴氏综合症等[11]。5-氟尿嘧啶（5-FU）具有抗代谢活性的嘧啶类似物，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸而干扰DNA的合成，5-FU在组织培养中表现出抑制成纤维细胞增殖的作用[12]。其治疗瘢痕疙瘩机制在于抑制成纤维细胞的生长增殖及其合成胶原的能力,并降解胶原总量，同时抑制瘢痕局部血管的增生，达到治疗瘢痕疙瘩的目的[13-14]。有学者提出联合使用5-FU和糖皮质激素可减少局部单用糖皮质激素的不良反应[12]。李昊等[15]对5-Fu与糖皮质激素联合治疗瘢痕疙瘩的疗效进行了动物实验研究，结果证明两者联用治疗效果优于单纯激素治疗效果。姚泉等[16]对曲安奈德与5-氟尿嘧啶联合治疗瘢痕疙瘩临床疗效的Meta分析中证明两者联用不仅疗效显著而且能减少复发及糖皮质激素的不良反应。

表2 2组患者治疗前后瘙痒评分、疗效及治疗结束后1年复发情况

表3 2组患者治疗期间不良反应发生情况

放射性核素敷贴治疗瘢痕疙瘩有其独到的优势，简单、方便、易行，核素32P敷贴属于放射性治疗范畴，其衰变时发射出β射线作用于瘢痕组织产生的胶原成纤维细胞，导致细胞凋亡、线粒体损害、组织中毛细血管内皮细胞肿胀、血管逐步闭塞，使局部血液循环障碍等而抑制成纤维细胞的生长、增殖、分化，胶原的合成和沉积减少。另外可根据病变形状需要制作成不同形状的敷贴模型，直接针对性的照射靶区，有效控制周围正常组织的吸收剂量而减少损伤。笔者使用32P敷贴治疗瘢痕疙瘩已10余年，其半衰期短，无累积效应，和多数文献报道一致，笔者认为32P敷贴只要合理应用，是一种安全有效的治疗方法。

本研究根据曲安奈德、5-Fu、32P的特点，将三者联合治疗瘢痕疙瘩，其中曲安奈德属于中强效糖皮质激素制剂，且价格低廉。通过观察瘙痒缓解程度、疗效、复发率、不良反应等指标，结果显示三者联合治疗组不但在缓解瘙痒、增加疗效、降低复发率方面优于二者联合治疗组，降低了不良反应发生率。可能和三种方法针对瘢痕疙瘩病理机制的不同起到互补增强有关。

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Combined Effects of32P-patch Contact Brachyradiotherapy,Triamcinolone and 5-fluorouracil in Treating Keloids

Chen xiaoe,Zhou hong,Liu xingwu,Han baoyi,Sun qi,Wang guangxian
Bayi Hospital Affiliated Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210002,China

ObjectiveIn order to observe the clinical effect of32P-patch contact brachyradiotherapy combined with triamcinolone and 5-fluorouracil in the treatment of keloid.MethodsSixty-four patients with keloids were randomly divided into two groups.In control group,triamcinolone and 5-fluorouracil in a 2∶1 ratio intralesion injection once every two weeks, eight times for a course.In observation group,triamcinolone and 5-fluorouracil in accordance with the ratio of 2∶1 intralesions injection,once every two weeks.After 4 times injection,giving32P contact brachyradiotherapy 2 times,1 times a month,4 times lesions injection combined with 2 times32P contact for a course.ResultsThere was a remarkable difference between two groups in inching relieve.The cure rate was 74%for the observation group and 40%for the control group.The recurrence rate for observation group was 12.9%which was significantly lower than that in the control group(43.3%).The proportion of patientswith adverse effects in observation group(61．3%)was also significantly lower than that in the control group(90%)．Conclusion32P-patch contact brachyradiotherapy combined with triamcinolone acetonide and 5-fluorouracil in the treatment of keloid can increase efficacy,reduce adverse reactions and recurrence rate．

Isotope;Phosphorus 32;Triamcinolone;5-fluorouracil;Keloid;Treatment

R619.6

A

1672－0709（2016）06-0349－04

2016-06-20）