吉非替尼对晚期非小细胞肺癌治疗后出现耐药后行不同治疗方案的疗效分析及预后评估*

陈霞

(泰安荣军医院，山东泰安271000)

摘要：目的探讨非小细胞肺癌接受吉非替尼治疗出现耐药性后行不同的治疗方案，评估其疗效及对预后的影响。方法通过回顾性分析在随访时间内，120例经吉非替尼治疗后的患者出现对该药的耐药，随机分为不同的治疗方案，即化疗组(NP方案+吉非替尼)和单纯口服吉非替尼组，通过术后实验室检查、毒副反应进行规律随访及评估。结果出现耐药后经生存分析化疗组生存时间明显长于单纯服用吉非替尼组，化疗组和单纯口服吉非替尼方案的总生存期为29.06和15.23个月，两组相比差异有统计学意义(P<0.05)；对影响患者生存率的独立危险因素分析表明，多发转移、期间是否接受化疗是影响患者生存率的独立危险因素。结论化疗组比单纯口服吉非替尼组治疗晚期非小细胞肺癌的生存时间长，有较好的安全性及有效性，同时，多因素分析多发转移、期间是否接受化疗是影响术后生存率主要的危险因素。

关键词：非小细胞肺癌；吉非替尼；疗效；预后

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%~85%，大多数患者在疾病诊断时已发生远处转移，其5年生存率仅为15%左右[1]。目前一些小分子的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI)已应用于晚期NSCLC治疗并取得了巨大的进展。吉非替尼(Gefitinib)是第一个应用于临床的EGFR-TKI，其不良反应较轻，具有较好的耐受性[2]，其治疗NSCLC的疗效已被公认。但根据服用该药物患者的临床表现都会出现一定的耐药性，临床上表现为病灶生长及转移[3]。本研究旨在通过回顾性分析，探讨晚期肺癌中ECOG评分≥3分中的NSCLC接受吉非替尼治疗的疗效，并分析当肺癌患者出现吉非替尼治疗耐药后是继续服用吉非替尼还是采用化疗后再口服吉非替尼的惯序治疗，明确该方案的安全性及有效性，为耐药后的NSCLC治疗提供临床理论依据。

1资料与方法

1.1方案设计及病例选择收集2010.5~2014.6在我院治疗的NSCLC患者，根据其纳入标准：①经组织学和(或)细胞学证实为NSCLC；②是否曾接受过放、化疗或其他治疗不限；③初次使用吉非替尼的时间不限；④既往诊断为多发转移，且病情稳定至少半年以上者；⑤血常规及肝肾等重要脏器功能基本正常。排除标准：①不稳定的系统性疾病(肺部感染，高血压4级，心脏病变，肝肾功能异常)；②已知对吉非替尼高度过敏者(指并发症多)；③肺间质纤维化病变；④临床分期不明或临床资料欠缺的病例。对纳入的120例患者，对整个治疗过程了解并签署相关知情同意书。

1.2分组与治疗方法对120例口服吉非替尼组病人随访1年后，出现对吉非替尼耐药，疾病进展患者，根据疾病进展后续治疗方法不同分为化疗组和单纯口服吉非替尼组。化疗组方案是NP化疗1周期+口服吉非替尼；单纯口服吉非替尼组继续口服吉非替尼，两组患者口服吉非替尼均为250 mg/d。两组患者年龄、性别、是否吸烟、肝是否转移、骨骼是否转移、肾上腺是否转移差异无统计学意义，所有患者KPS评分0~3分。

1.3观察及评价指标患者在12个月的随访时间内，根据RECIST标准对客观缓解率进行评价。总体最佳疗效分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progression disease， PD)。无进展生存期(progression freesurvival，PFS)定义为自接受第一次吉非替尼治疗疾病进展开始二次治疗时，至观察到疾病进展或者发生因为任何原因死亡的时间。总生存期(overall survival，OS)定义为自接受第一次吉非替尼治疗疾病进展开始二次治疗时至发生因为任何原因死亡的时间。在随访时间截止为止，尚存活或死于其他疾病的病例列为截尾数据。

1.4统计方法SSPS18.0软件进行统计分析。采用卡方检验或Fisher精确概率法比较有效率和疾病控制率。Kaplan-Meier法描绘生存曲线，Log-rank法检验不同组间差异。多因素分析采用Cox比例风险回归模型评价不同基线特征与进展及生存预后关系。P≤0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床疗效比较化疗组有效率为56%，单纯口服吉非替尼组有效率为54%；两组疗效差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　化疗组与单纯口服吉非替尼组患者的有效率

2.2耐药前是否行化疗治疗对生存时间的影响治疗NSCLC出现耐药性前后对比，发现耐药前未经化疗的平均生存时间为(15.41±1.95)月，经过化疗的平均生存时间为(24.33±1.75)月，两组间相比，差异具有统计学意义(P<0.05)；耐药后化疗组平均生存时间为(29.06±1.78)月，未经过化疗组的平均生存时间为(15.23±1.25)月，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.3耐药前后两种治疗方法的病灶控制情况(CT表现)见图1~4。

图1　耐药前(单纯口服吉非替尼组)

图2　耐药后(单纯口服吉非替尼组)

图3　耐药前(化疗组)

图4　耐药后(化疗组)

2.4COX多因素回归分析两组患者的平均随访时间为12个月，将相关因素经Cox回归模型分析发现，化疗组、单纯口服吉非替尼组患者生存时间与病灶转移、是否经过化疗有关(P<0.05)，而与年龄、性别、是否吸烟等无关(P>0.05)，见表2。

表2　经Cox回归分析多因素对生存时间的影响

2.5相关因素对两组生存时间的影响根据前述研究分析，病灶的多发转移及是否合并化疗对预后有较大影响，在NSCLC行吉非替尼治疗后，进行12个月的随访，根据影像学、实验室等出现变化，认为疾病进展，经Kaplan-Meier分析后观察对预后的无进展生存曲线，在危险因素多发转移(图5)、是否化疗(图6)，化疗组的预后明显好于单纯口服吉非替尼组，表明在NSCLC行吉非替尼治疗出现耐药后，积极给予联合化疗对预后较大影响，且两者相比，差异具有统计学意义(P<0.05)。

图5　病灶的多发转移对预后的影响

图6　是否合并化疗对预后的影响

3讨论

对于晚期NSCLC患者，一般是不能手术治疗的，而目前标准一线、二线化疗方案是延缓、抑制肿瘤细胞生长的主要维持方法，但其疗效往往有限，且毒性大[4]，研究表明表皮生长因子受体酪氨酸激酶在NSCLC中高表达[5]，近年研发的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂给晚期NSCLC治疗带来新的选择。吉非替尼作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂之一，在临床上的应用已经成为晚期NSCLC最重要的治疗措施之一，并极大地提高了病人的生存时间和生活质量。但对于肺癌患者往往存在严重的合并症或器官功能较差，不耐受细胞毒药物的治疗、且PS≥3 分患者，美国NCCN的NSCLC 指南[6]推荐EGFR-TKI用于该类疾病的患者。

吉非替尼治疗NSCLC证实该药物可以明显延长晚期NSCLC患者的生存时间，在临床上吉非替尼已经是治疗NSCLC的标准分子靶向药物。国外临床试验发现[7-8]，NSCLC在含铂化疗失败后，采用吉非替尼治疗仍有12% ~18%的患者客观有效，疾病控制率在50%左右，中位生存期约在7个月左右，受试者的症状改善且安全性良好。而本研究结果显示，对服用吉非替尼的患者随访，通过发现对吉非替尼有耐药性的120名病例，分为化疗组和单纯口服吉非替尼组，化疗组实行NP化疗一个周期口服吉非替尼250 mg/d，单纯口服吉非替尼组继续口服吉非替尼250 mg/d。通过统计分析发现经过化疗的A组生存时间明显长于一直口服吉非替尼B组的生存时间，单纯口服吉非替尼组的客观有效率为54%，化疗组的客观有效率为56%，远高于国外试验的客观有效率18.4%与11.8%。同时，吉非替尼对性别、吸烟、合并症及是否转移患者有效率尚可，疗效较好，但两组之间均无统计学差异。在分析相关危险因素对两组病例的影响时，发现年龄、吸烟、性别、多发转移及是否接受化疗都可能是影响两组疗效的预测因素，通过本研究的多变量分析结果显示，多发转移、耐药后是否接受化疗是影响患者生存率独立危险因素，这说明吉非替尼对控制肿瘤的生长起到重要作用，但同时也显示口服吉非替尼出现耐药后，改变治疗方案，即化疗和分子靶向药物可变换使用，治疗NSCLC出现耐药者可改用原来的化疗方案后，因此通过期间化疗后再次口服吉非替尼对NSCLC的治疗有较好效果。在出现耐药后所影响生存时间变少相关危险因素中，有研究发现不同性别、年龄、是否吸烟、是否用过化疗药物、是否转移对无进展生存时间的影响无显著统计学差异[9-13]，但本研究通过对12个月的随访，发现多发转移、期间是否接受化疗对无进展生存时间有较大影响，将相关数据经Kaplan-Meier分析后观察多发转移、期间是否接受化疗对预后影响，并描绘其生存曲线，发现化疗组相对于单纯口服吉非替尼组较好的预后，表明根据要根据患者病情及随访结果，积极调整治疗NSCLC方案，可以有效降低服用靶向药物的并发症，提高远期生存率。

综上所述，根据分析，对吉非替尼治疗的患者，在出现耐药后，积极调整化疗方案，通过化疗加吉非替尼治疗比单纯口服吉非替尼治疗，使患者收益更大，延长生存时间。但本研究尚有不足，取的病例数较少，且未对肿瘤的TNM分期、实验室、免疫学检测等方面对口服吉非替尼出现耐药性、生存时间是否有影响，因此我们将进一步通过多中心、大样本进行前瞻性研究，选择合理的治疗的用药，明确相关因素对治疗方案后的影响，从而使患者获得更长生存期。

参考文献：

[1]Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010 [J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60(5): 277-300.

[2]Tiseo M, Rossi G, Capelletti M, et al. Predictors of gefitinib outcomes in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): study of a comprehensive panel of molecular markers [J]. Lung Cancer, 2010, 67(3): 355-360.

[3]王彬,张昕,林琳.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌耐药后的进展模式分析 [J].中国肺癌杂志,2011，6(10):510-513.

[4]Fossella DV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phaseótrialofdocetaxelversus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small cell lung cancer previous treated with platinum-containing chemotherapy regimens [J]. J Clin Oncol, 2000, 18(12): 2354-2362.

[5]林宝钗，洪卫.表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期NSCLC的耐药机制及治疗对策[J].中国药学杂志，2013,48(7)：501-504.

[6]National Comprehensive Carcer Network. Non-Small Cell Lung Cancer Panel Members [J]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer Version 1. 2010[M/OL].2010[2012-06-21].

[7]FukuokaM,Yano S,Giaccone G, et al. Multi- institutional randomized phase trial of gefitinib for previously treated patientswith advanced non-small cell lung cancer( the IDEAL Trial) [ J]. J Clin Oncol， 2003, 21 (12):2237-2246.

[8]Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patientswith non-small celllung cancer: a randomized trial [ J]. JAMA,2003, 290(16): 2149-2158.

[9]KIM ES,HIRSH V,MOK T,et al.Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small cell lung cancer ( INTEREST): arandomised phase III trial[J].Lancet,2008,372 ( 9652 ):1809 -1818．

[10]SHEPHERD FA,RODRIGUES PEREIRA J,CIULEANU T,et al.Erlotinib in previously treated non-small cell lung cancer[J].N Engl J Med，2005，353(2): 123-132．

[11]THATCHER N,CHANG A,PARIKH P,et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small cell lung cancer: results from a randomized,placebo-controlled,multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) [J].Lancet,2005,366(9496):1527 -1537．

[12]MITSUDOMI T,KOSAKA T,YATABE Y.Biological and clinical implications of EGFR mutations in lung cancer[J].Int J Clin Oncol,2006,11(3): 190 -198．

[13]刘雨桃,郝学志,李峻岭,等.吉非替尼治疗83 例老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析[J].中国新药杂志,2012,21(9):1002-1006.

Curative effect of Gefitinib and prognosis evaluation for different treatment strategies in advanced non small cell lung cancer therapy resistance

CHENXia

(Taian Disabled Soldier's Hospital,Taian 271000，China)

Abstract:Objective：To investigate the non small cell lung cancer treated with gefitinib treatment and evaluate its effect on prognosis. Methods: By retrospective analysis in the follow-up time, 120 cases after gefitinib therapy patients who appeared resistant to the drug, were randomly divided into the different treatment plans, namely the chemotherapy group (NP program + gefitinib) and simple oral gefitinib group, regular follow-up and evaluation were made through after laboratory tests and adverse reaction. Results: The drug resistance after survival analysis of survival time was significantly longer than that of the pure chemotherapy group, and chemotherapy group and simple oral gefitinib overall survival plans were 29.06 and 15.23 months and there was significant difference between the two groups (P<0.05); The analysis showed that multiple metastases and chemotherapy were independent risk factors for the survival rate of the patients. Conclusion: The survival time of the chemotherapy group is long, which is safe and has efficacy, and multiple metastases and chemotherapy are the major risk factors influencing survival rate after operation.

Key words:non small cell lung cancer；gefitinib；curative effect；prognosis

收稿日期(2015-10-28)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.01.006

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1004-7115(2016)01-0017-04

作者简介：*陈霞,女,山东莱芜人，本科，主治医师，主要从事呼吸内科工作。