唐玲,谢晓冬



[作者单位] 1.辽宁中医药大学 研究生学院，辽宁 沈阳 110847；2.沈阳军区总医院 肿瘤科，辽宁 沈阳 110016

·论著研究·

中西医结合治疗胃癌患者化疗后乙型肝炎病毒再激活(附1例报告)

唐玲1,谢晓冬2

[摘要]目的:探讨中西医结合治疗胃癌患者化疗后乙型肝炎病毒(HBV)再激活疗效。方法：回顾性分析我院收治的1例胃癌患者经氟尿嘧啶类药物治疗后引发HBV再激活的诊断和治疗资料。结果：肝功能、肝炎8项等指标的动态改变是诊断HBV再激活的重要依据，经中西医结合治疗后肝功恢复正常，HBeAg，HBcAb-IgG转为阴性，HBV-DNA低于1.0×103IU/ml。结论：胃癌合并HBV携带者使用氟尿嘧啶类药物后可引发HBV再激活；监测肝功、HBV-DNA含量是预防和诊断HBV再激活的重要方法；中西医结合治疗HBV再激活具有独特优越性。

[关键词]胃肿瘤；氟尿嘧啶；乙型肝炎病毒；再激活

随着生活水平和饮食习惯的改变，全球每年新诊断胃癌的患者数目高达90万,死亡数目达70万[1]，成为全球排名第三位的恶性肿瘤。胃癌早期症状不明显，发现时大多数已是晚期，化疗成为治疗胃癌的主要手段。世界卫生组织报道，全球乙型肝炎病毒(HBV)感染者已达3.5亿，我国仅HBV感染携带者已达到8%~20%[2-3]。化疗药物缺乏特异选择性，降低恶性肿瘤HBV携带患者免疫功能，HBV-DNA复制失去制约，引起HBV-DNA大量复制，导致HBV再激活，影响患者预后。研究报道癌症患者在化疗期间出现HBV再激活主要以肝癌为主[4]，胃癌化疗后引发HBV再激活鲜有文献报道。我院采用中西医结合治疗的氟尿嘧啶类药物引发胃癌患者HBV再激活1例，现报告如下。

1病例资料

患者，男，45岁。HBV携带史20余年。2010年12月于我院行胃癌根治术，术后病理示：胃浸润性低分化性腺癌，淋巴结见转移(11/14)，免疫组化：CK-P(+)，CEA(+)，CDX-2(-)，Syn(-)，P53(-)，Ki67(++)。病理分期为T3N2MO IIIA期。2011年4月患者于我科行4周期XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)辅助化疗。化疗前患者肝功未见异常(图1)；肝炎8项：HbsAg阳性、HBsAb阳性、HBeAg阴性、HBV-DNA<1.0×103/L，根据病毒性乙型肝炎诊断标准诊断[4]为病毒性乙型肝炎携带者。2012年11月患者因局部复发入院，行6周期卡培他滨一线解救化疗，化疗前复查肝功指标未见异常(见图1)；肝炎8项：与2011年4月对比，除HBV-DNA<2.6×103/L外，余未见变化。2013年6月患者再次因复发入院，予以替吉奥二线解救化疗，化疗前肝功能超过标准值0.5倍(图1)；肝炎8项与2012年11月对比除HBV-DNA<4.2×103/L外，余未见变化(见表1)。替吉奥4周期后出现面、目黄染、大便溏薄、肢软乏力等症状，复查肝功最大值超过标准值5倍以上(见图1)。肝炎8项：HBsAg阳性、HBsAb阳性、HBeAg阳性、HBcAb-IgG阳性、HBV-DNA:5.3×107/L；根据WHO肝功损伤诊断标准[5]及HBV再激活诊断标准[6]诊断为替吉奥引发HBV再激活。停止化疗，予以拉米夫定0.1 g，日每次口服，联合复方苦参注射液12 ml日1次静脉滴注抗病毒治疗，系统治疗3个月后HBeAg，HBcAb-IgG转为阴性，HBV-DNA低于1.0×103IU/ml，肝功指标接近正常，继续予以替吉奥联合复方苦参注射液治疗后再次复查发现HBeAg，HBcAb-IgG阴性，HBV-DNA仍低于1.0×103IU/ml，肝功指标恢复正常，随访1年HBV未再激活。

图1　ALT，AST呈进行性升高，最大值可达正常值

时间HBsAgHBsAbHBeAgHBcAb-IgGHBV-DNA2010年2月9日阳性阳性阴性阴性<1.0×1032012年11月10日阳性阳性阴性阴性<2.6×1032013年6月14日阳性阳性阴性阴性<4.2×1032013年8月5日阳性阳性阳性阳性5.3×1072014年2月2日阳性阳性阴性阴性<1.0×1032014年11月3日阳性阳性阴性阴性<1.0×103

2讨论

化疗药物引发HBV再激活主要以肝癌为主，发生率可高达60%，死亡率为4%~60%，胃癌患者化疗后HBV再激活临床较少见[7]。化疗药物缺乏特异选择性，引起人体细胞免疫功能降低，抑制病毒复制作用减弱，HBV大量复制，肝细胞感染增多，血清中HBV-DVA水平升高；停用化疗药后，人体免疫功能逐渐恢复，感染的肝细胞被识别为靶细胞，遭到吞噬、杀伤，导致肝细胞的损伤[8]。氟尿嘧啶类药进入体内经胸苷磷酸化酶将5’-DFUR水解为5-FU，诱发肝功能损害。临床主要以核苷酸类似物抗病毒治疗。但此类药物的易耐药性、不良反应多、疗程长，疗效不理想。相关研究表明[9]，中药抗病毒治疗同时还具有提高免疫力、抗肝纤维化及改善肝功能作用，核苷酸类似物联合中药具有协同抗病毒治疗之功效。

祖国医学中没有“乙型肝炎”一词，归属于黄疸、胁痛、虚劳、积聚等范畴。发病原因有外因与内因。外因主要指湿、热、毒等。内因是肝、脾、肾三脏亏损和气血瘀滞。感受疫毒，正气不足，湿热血瘀互相夹杂，导致肝脾肾三脏亏虚，从而引起HBV再激活。治疗以健脾除湿、凉血解毒为主。该患因长期抗肿瘤治疗而引起机体正气亏虚，无力抗邪，导致体内疫毒失去制约，侵犯机体，出现大便溏薄、肢软乏力、黄染、脉细等临床表现。该患者经拉米夫定、复方苦参注射液等治疗3月后HBeAg、HBcAb-IgG转为阴性，HBV-DNA降至1.0×103IU/ml，肝功接近正常。拉米夫定是常见核苷类似物，能够抑制病毒DNA的合成。复方苦参注射液[9]是从中药苦参、白土苓中提取而成，主要成分由苦参碱、氧化苦参碱等多种生物碱组成，具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛等功效。苦参、白土苓能够通过影响T淋巴细胞释放淋巴因子而具有选择性的抑制细胞免疫应答，抑制HBV复制，降低患者体内HBV-DNA含量；并可下调多种炎性因子的水平，促进抗炎性因子释放，增强抗炎作用；同时二者还具有抗肿瘤作用，在停化疗后能够有效抑制肿瘤复发和转移。

氟尿嘧啶类药物可引发胃癌患者HBV再激活及肝损伤，相关研究报道[10]肝损害超过正常值上限3倍以上、HBV-DNA含量超过基线水平10倍以上，或大于20 000 uL以上者，即为HBV再激活，需终止化疗，抗病毒治疗后再行化疗。这影响着患者的预后及总生存期，对于既往HBV感染的恶性肿瘤患者，在化疗期间需定期复查肝功能及HBV-DNA含量情况，防止HBV再激活；同时还需预防性使用含有苦参的药物以降低HBV再激活的风险。

[参考文献]

[1]李宇红,何义富,王风华,等.116例携带乙肝病毒的淋巴瘤患者化疗后发生肝功能损害的临床分析[J].癌症,2005，24(12)：1507-1509．

[2]Ganem D,Prince AM，Hepatitis B virus infection-nature history and clinical consequence[J].N EngI J Med,2004，350(11):1118-1129．

[3]邓文静，余更生，吕华珠，等.乳腺癌患者化疗后肝功能损害与乙肝病毒感染相关性研究[J].临床医学,2013，12(33):6-12．

[4]ShamIiyan TA，Mac DonaId R，Shaukat A，et aI．AntivimI therapy for adulIs with chronic hepatitis B：a systematic review for a National Institutes of Health Consensus Development Conference[J].Ann In tem Med，2009，150(2):111-124．

[5]卢利霞,王颖,陆小军，等.拉米夫定对使用化疗或免疫抑制剂的慢性乙型肝炎患者的疗效和耐药性研究[J].四川大学学报(医学版)，2011，42(5):666-671．

[6]European Association for the study of the liver.EASL Clinincal Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol,2009，50(3)：227-242．

[7]YEO W.JOHNSON PJ.Diagnosis prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy[J].Hepatology,2006,43(2):209-220.

[8]Lubel JS,Angus PW.Hepatitis B reactivation in patients receiving Cytotoxic chemotherapy：diagnosis and management[J].J Gastroenterol Hepatol,2010，25:864-871．

[9]焦建中，聂青和，赵夏夏，等.苦参碱与拉米夫定联合治疗活动性肝硬化的临床疗效观察[J].胃肠病学和肝病学,2005，14(1):95-97．

[10]Zhang LQ,Jiang SM,Tian SQ.Clinical observation of compound matrine injection in treatment of malignant ascites by intraperitoneal perfusion[J].Res Integ Tradit Chin West Med,2012,4(3):128-130.

[11]谢杰荣，谢忠，温继育，等.FOLFOX化疗方案对胃肠道肿瘤并HBV携带患者乙肝活化危险性的初步研究[J].中国医院药学杂志,2006，26(8):8-12.

Therapy of integrated traditional Chinese and western medicine in treatment of hepatitis B virus reactivation in gastric cancer patients after chemotherapy (one case-report attached)

TANGLin,XIEXiao-dong.

(GraduatSchool,LiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liaoning118047,China)

[Abstract]Objective:To study the therapy of integrated traditional Chinese and western medicine in treatment of hepatitis B virus (HBV) reactivation in gastric cancer patients after chemotherapy.Methods:A retrospective analysis of the diagnosis and outcome of a gastric cancer inpatient was conducted,who,after being treated with Gio capsules, was diagnosed as HBV reactivation.Results:The liver function and dynamic changes of hepatitis B indicators were important bases for the diagnosis of HBV reactivation.The liver function returned to normal after the therapy of integrated traditional Chinese and western medicine.HBeAg,HBcAb-IgG turned negative,and HBV-DNA became lower than 1.0×103IU/ml.Conclusion：Fluorouracil used on gastric cancer patients and HBV carriers may cause reactivation of HBV.Monitoring liver function and HBV-DNA content is an important way for the prevention and diagnosis of HBV reactivation.Therapy of integrated traditional Chinese and western medicine in treatment of hepatitis B virus reactivation enjoys unique superiority.It is worth clinical application.

[Key words]Stomach neoplasm; Fluorouracil; Hepatitis B virus；Reactivation

收稿日期：(2015-10-01)

[中图分类号]R 735.2；R 373.21

[文献标识码]A

[文章编号]1008-7044(2016)01-0040-03

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.01.016

[通讯作者]谢晓冬，男，主任医师，E-mail: doctorxxd@163.com

[作者简介]唐玲(1989-)，女，研究生在读。