杨胜晗，刘红丽



人附睾蛋白4在子宫内膜癌患者血清中的表达及其与CA125联合检测的临床价值

杨胜晗1，刘红丽2

[摘要]目的:通过检测正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌患者血清HE4，CA125表达情况，探讨HE4、CA125对子宫内膜癌诊断的临床意义。方法:采用化学发光微粒子免疫分析法(CMIA)检测15例子宫良性病变患者、10例子宫内膜不典型增生患者、40例子宫内膜癌患者血清中HE4和CA125的表达情况。结果：(1)HE4，CA125在子宫内膜癌患者血清中高表达。(2)血清HE4，CA125水平与子宫内膜癌患者的年龄、组织分级及病理类型无关(P>0.05)；而与手术-病理分期、肌层浸润深度及淋巴结转移密切相关(P<0.05)。(3)对于早期子宫内膜癌的诊断HE4优于CA125。结论：HE4、CA125可能与子宫内膜癌的发生、发展有关。

[关键词]子宫内膜癌；人附睾蛋白4；癌抗原125；肿瘤标志物；诊断

血清肿瘤标志物检测是目前临床研究的热点和方向，癌抗原125(CA125)是目前国内外研究比较成熟，也是应用最广泛的一种监测妇科肿瘤的标志物。CA125在多数卵巢浆液性囊性癌及晚期子宫内膜癌患者的血清中表达较高，但在其他恶性肿瘤、盆腔炎性病变、结核等疾病时血清CA125水平亦升高。所以，CA125作为子宫内膜癌的辅助诊断价值是有限的。人附睾蛋白4(human epididymis gene product 4，HE4)基因的cDNA最早由Kirchhoff等[1]从人的附睾中克隆得到,并证实HE4蛋白在卵巢癌患者血清中表达较高。Moore等[2]研究证明，子宫内膜癌患者血清HE4水平明显高于健康人群。本文对HE4在子宫内膜癌患者血清中表达情况及其与CA125联合检测的临床意义进行探讨，现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1资料选取2010年3月-2010年12月在蚌埠医学院第一附属医院妇科肿瘤科及蚌埠第三院人民医院妇产科住院手术治疗的65例患者进行前瞻性研究。15例子宫良性病变患者为对照组；10例子宫内膜不典型增生患者为不典型增生组；40例子宫内膜癌患者为子宫内膜癌组。所有患者血清HE4，CA125均采用化学发光微粒子免疫分析法检测。

2结果

2.1各组患者血清中HE4，CA125表达情况见表1。

组别例数HE4(pmol/L)CA125(U/ml)正常子宫内膜组1540.3±16.210.5±8.4子宫内膜不典型增生组1054.7±18.532.1±20.7子宫内膜癌组40120.2±195.648.02±129.9

2.2子宫内膜癌患者血清HE4，CA125水平与各临床病理参数的关系血清HE4，CA125水平均与子宫内膜癌的年龄，组织分级及病理类型无关(P>0.05)，而与手术-病理分期，肌层浸润深度及淋巴结转移密切相关(P<0.05)。Ⅰ-Ⅱ期患者血清HE4，CA125水平明显低于Ⅲ-Ⅳ期患者(P<0.05)；深肌层浸润的患者血清HE4，CA125水平明显高于浅肌层浸润的患者 (P<0.05)；有淋巴结转移的患者血清HE4，CA125水平明显高于无淋巴结转移的患者 (P<0.05)。见表2。

±s)

2.3对于早期子宫内膜癌的诊断HE4优于CA125以正常子宫内膜组+子宫内膜不典型增生组作参考人群，绘制ROC曲线(图1)得：HE4在56.8 pmol/L时约登指数最大(0.436)，将HE4≥56.8 pmol/L判读为阳性，HE4<56.8 pmol/L为阴性，根据评价指标的计算公式，算得出其灵敏度为59.6%，特异度为84%，阳性预测值为84.6%，阴性预测值为58.3%，正确诊断率为69.4%。将CA125的临界值定为35 U/ml时，CA125≥35 U/ml时判读为阳性，CA125<35 U/ml时判读为阴性性，根据评价指标的计算公式，算得出其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、正确诊断率分别是21.6%，76.0%，57.1%，39.6%，43.5%。

3讨论

目前临床上用于诊断子宫内膜癌的主要方法为诊断性刮宫，也是子宫内膜癌最有价值的诊断手段，但是无法准确评估病变范围，因此不能有效的指导治疗。而且由于它是盲目性操作,对一些小的或位于宫角的病灶,可能会出现漏诊，不适用于大批量病人的筛查。经济可靠无创的血清肿瘤标志物的检测可以弥补以上辅助诊断方法的缺陷，它不仅用于疾病筛查、早期诊断、鉴别诊断、疗效判定、预测预后，而且还是随诊的重要指标。

图1　子宫内膜癌患者血清HE4，CA125的ROC曲线

人附睾蛋白4(human epididymis gene product 4，HE4)是一种新型的肿瘤标志物，HE4基因又名WFDC2(WAP four-disulfide core domains 2)，位于20q12-q1312，全长11 178 kb，编码124个氨基酸的HE4蛋白前体。该蛋白前体NH2端为一段30个氨基酸的信号肽，剪切后成为成熟的分泌型蛋白，分子质量约10 ku，第15位氨基酸N-糖基化后成为分泌型糖蛋白，分子质量约25 ku，HE4蛋白前体第32-73及76-123位氨基酸形成两个特征性乳清酸蛋白结构域，核心部位由8个半胱氨酸残基形成4个二硫键，称4二硫键核(four-disulfide cores，4-DSC)[3]，Chhikara等[4]研究证实，HE4是一种新的跨类蛋白酶抑制剂，它可能会有助于抵抗蛋白水解性质的微生物毒力因子。近来研究[5-8]表明HE4在子宫内膜癌中高表达。有关HE4在肿瘤发生、发展中的表达变化及机制尚未完全清楚。Capoccia等[9]报道HE4是诱导化生基因的产物。赵莹珺等[10]认为HE4基因的转录活性主要是由转录因子Sp1与位于(271/248)区域的两个Egr21位点结合介导的，体内某些组织特异性转录因子可以通过与Sp1结合形成复合物，促进或阻碍Sp1与识别位点的结合，从而实现启动子调控的组织特异性。认为HE4基因可能抑制肿瘤的转移，但对肿瘤的生长并无影响。

Li等[11]研究表明，子宫内膜癌患者血清HE4水平明显较高,且与子宫内膜癌的临床分期、肌层浸润深度及肿瘤大小和肿瘤进展密切相关。石钦梅报道[12]子宫内膜癌患者高水平HE4与患者分期晚密切相关,随着临床分期的升高，HE4水平逐步升高，Ⅲ-Ⅳ期患者血清HE4水平明显高于Ⅰ-Ⅱ期患者(P<0.05)，均与本试验结果相符。CA125是一个研究比较成熟的肿瘤标志物，也是最早、最广泛应用于临床的肿瘤标志物，本实验结果表明，HE4作为一种新的肿瘤标志物对子宫内膜癌的灵敏度和特异度明显高于CA125。HE4和CA125联合检测时灵敏度为64.9%，特异度为74.3%，二者联合检测优于HE4，CA125任何一项的单独检测。其与Omer等[13]研究结果相符。我们相信随着相关实验研究的深入和医学分子生物学的发展,HE4蛋白能够成为子宫内膜癌的筛查、早期诊断、鉴别诊断、病情进展、疗效监测及预测预后有价值的肿瘤标志物。

[参考文献]

[1]Kirchhoff C,Habben I,Ivell R,et al.A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors[J].Biol Reprod,1991,45(2):350-357.

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[3]Li J,Dowdy S,Tipton T,et al.HE4 as a biomarker for ovarian and endometrial cancer management[J].Expert Rev Mol Diagn,2009，9(6):555-566.

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[9]Capoccia BJ,Huh WJ,Mills JC,et al.How form follows functional genomics:gene expression profiling gastric epithelial cells with a particular discourse on the parietal cell[J].Physiol Genomics,2009,37(2):67-78.

[10]赵莹珺,杨剑峰,朱景德.人卵巢癌相关候选基因HE4(WFDC2)的转录调控主要由Sp1与位于271和248的Egr21位点结合所介导[J].肿瘤,2004,24(6):517-525.

[11]Li J，Chen H，Mariani A，et al.HE4(WFDC2)promotes tumor growth in endometrial cancer cell lines[J].Int J Mol Sci,2013,14(3):6026-6043.

[12]石钦梅.血清HE4水平检测在子宫内膜癌诊断中的价值[J].中国校医,2014,28(5):373-374.

[13]Angioli R,Plotti F,Capriglione S,et al.The role of novel biomarker HE4 in endometrial cancer：a case control prospective study[J].Tumour Biol,2013,34(1)：571-576.

[作者单位] 1.安徽省蚌埠市第三人民医院 妇产科，233000;2.蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤妇科，233004

·论著研究·

Expression of HE4 in serum of patients with endometrial carcinoma and clinical value of combined detection with CA125

YANGSheng-han,LIUHong-li．

(BengbuThirdPeople'sHospital,Anhui233000,China)

[Abstract]Objective：To detect the levels of serum HE4 and CA125 in patients with normal endometrium,endometrial atypical hyperplasia and endometrial carcinoma(EC) and discuss the clinical significance of diagnosis of endometrial cancer.Methods：65 patients were divided as follows:15 cases of normal endometrium,10 cases of endometrial atypical hyperplasia,and 40 cases of endometrial carcinoma.The expression of HE4 and CA125 were detected using chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA).Results：(1) High expression of HE4 and CA125 were detected in the serum of patients with endometrial cancer.(2)The levels of serum HE4 and CA125 in patients with endometrial cancer were not correlated with ages,histological grades and pathological types(P>0.05) but positively correlated with surgical-pathologic stage, depth of myometrial invasion and lymph node metastasis(P<0.05).(3) HE4 exhibited better than CA125 for early diagnosis of endometrial cancer．Conclusion：The expressions of serum HE4 and CA125 may be related to the occurrence and the development of endometrial cancer.

[Key words]Endometrial cancer; HE4; CA125；Tumor marker；Diagnosis

收稿日期：(2015-06-22)

[中图分类号]R 737.33

[文献标识码]A

[文章编号]1008-7044(2016)01-0004-03

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.01.002

[作者简介]杨胜晗(1981-)，女，医师，研究生。