黄　晶， 郭　彬， 周先礼

(1. 西南交通大学 生命科学与工程学院，四川 成都　610031； 2. 中国科学院 上海药物研究所，上海　201203)



·研究论文·

通信联系人： 周先礼，教授， E-mail: xxbiochem@163.com

新型GPR40激动剂的合成及其生物活性

黄晶1,2， 郭彬2， 周先礼1*

(1. 西南交通大学 生命科学与工程学院，四川 成都610031； 2. 中国科学院 上海药物研究所，上海201203)

摘要：以丁炔二醇为起始原料，用叔丁基二甲基氯硅烷进行单保护后，与2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃)乙酸甲酯经Mitsunobu反应制得2-{6-[4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁-2炔基氧基]-2,3-二氢苯并呋喃}乙酸甲酯(3)； 3脱除保护后与苯酚衍生物发生Mitsunobu反应，随后经水解合成了6个结构新颖的苯并二氢呋喃衍生物(7a~7f)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-EI-MS表征。GPR40激动活性测试结果表明：7a~7f对GPR40均有激动作用，其中7e和7f激动活性最强，EC50分别为0.593 μmol·L-1和0.596 μmol·L-1。

关键词：丁炔二醇； GRP40激动剂； 苯并二氢呋喃衍生物； 合成； 生物活性

全球二型糖尿病(T2DM)患者的数量正在飞速增长，根据国际糖尿病联合会的统计和分析，T2DM患者的数量预计将从2010年的2.85亿增长到2030年的4.38亿[1]。在中国T2DM患者的数量也已攀升到了0.92亿，而且还有1.5亿的潜在患者[2]。面对如此庞大的患者数量，市场上现有的药物远远不能满足需求，并且早期一些治疗糖尿病的药物(如磺酰脲类)往往还伴随着体重增加和低血糖等副作用[3-4]

GPR40(G protein-coupled receptor 40)是一种具有7个跨膜α螺旋结构的G蛋白偶联受体，主要分布于胰腺β细胞、肠道K和L细胞。它能被游离的中长链脂肪酸激活，促使细胞内钙离子浓度升高，进而促进胰岛素释放[5]。加上其调节胰岛素的分泌是血糖依赖型的，因此低血糖风险很低或没有[6]。……