马建斌，刘　伟，郭　鹏，贺大林

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安　710061)



吉西他滨膀胱灌注预防膀胱癌复发的综述

马建斌，刘伟，郭鹏，贺大林

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

膀胱癌是男性泌尿生殖系统最为常见的恶性肿瘤之一，而易复发是膀胱肿瘤治疗的一大难点。近年来吉西他滨用于膀胱灌注来预防膀胱癌复发引起了极大关注。吉西他滨与卡介苗、丝裂霉素等相比，有显著的安全性及有效性；且吉西他滨联合卡介苗、丝裂霉素等灌注膀胱癌比单药灌注效果更好；而吉西他滨膀胱灌注联合放疗可用于治疗肌层浸润性膀胱癌。本文对吉西他滨的作用机制以及临床应用做了的一定的阐述，期望对吉西他滨在今后临床上的应用提供参考价值。

膀胱癌；复发；灌注；吉西他滨

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.019

膀胱癌是男性泌尿生殖系统最为常见的恶性肿瘤之一[1]。2012年全球范围内男性发病率居恶性肿瘤的第7位，女性患者位居第17位[2]。而在欧美国家，男性患者的发病率仅次于前列腺癌、肺癌和结肠癌。美国每年有超过60 000例膀胱癌新发病例，约13 000人死于膀胱癌[3]。近几十年来，由于烟草的滥用、工厂的致癌物质以及人口总体老龄化等因素的潜在影响，膀胱癌的总体发病率在逐年攀升。

膀胱癌(bladder cancer,BC)分为非肌层浸润性(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer， MIBC)两种[4]。 NMIBC(分期：Tis,Ta和T1)的发病率是75%～85%，MIBC(≥T2)的发病率是15%～25%。其中，NMIBC的5年复发率超过50%。目前非肌层浸润性膀胱癌的主要治疗方式是经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT),但TURBT术后肿瘤复发率较高[5]，且单纯TURBT并不能解决原位癌(Tis)术后继续进展和高复发率，据估计，高危膀胱癌患者1年内复发率为50%，5年内复发率高达90%[6]。因此，对NMIBC术后会辅以膀胱灌注以预防复发。膀胱灌注方式包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗[7]。NMIBC术后常用的化疗灌注药物有吡柔比星(常用剂量30～50 mg/次)、表柔比星(50～80 mg/次)、多柔比星(30～50 mg/次)、羟喜树碱(10～20 mg/次)、丝裂霉素(20～60 mg/次)，吉西他滨(gemcitabine, GEM)也可用于膀胱灌注化疗。

而根治性膀胱切除术是MIBC的标准治疗手段，也是提高患者生存率、避免MIBC局部复发及远处转移的有效治疗方法。TURBT联合放化疗可作为保留膀胱的综合治疗。目前，MVAC( 甲氨喋呤、长春碱、阿霉素、顺铂)方案是膀胱尿路上皮癌传统的标准化疗方案，而GC(吉西他滨联用顺铂)则是临床上最常用的标准一线治疗方案，疗效与MVAC相似而不良反应较轻。 有研究显示，GC和MVAC两种方案分别治疗局部晚期或转移性膀胱癌患者后，两组间的总体生存期和无进展生存期无显著差异，因此GC可以考虑作为治疗局部晚期和转移膀胱癌的标准方案[8]。尽管目前没有明确的证据证明GC方案优于MVAC方案，但是GC方案由于其较小的毒副作用而越来越受到重视[9]。

随着膀胱癌治疗方式的不断革新与改进，为了避免肿瘤复发与进展以及并发症的产生，膀胱灌注已经被有效应用于临床上膀胱癌的治疗[10]。膀胱灌注的方式有两种，即刻灌注(预防TURBT术后脱落肿瘤细胞的再种植)和维持灌注(对切除部位的残存肿瘤细胞和微小肿瘤病灶起到化学阻断作用)[11]。2014年EAU指南根据风险分级治疗推荐：低危(初发，Ta，低级别/G1，<3 cm)行单剂量即刻灌注；中危(低危和高危之间)行即刻灌注后维持化疗或卡介苗1年；高危(T1,高级别/G3,原位癌，多发、复发和大病灶(>3 cm)Ta，G1/G2)行全剂量卡介苗灌注；极高危亚组(部分T1，G3，卡介苗治疗失败)行根治性膀胱全切。2014中国泌尿外科疾病诊断治疗指南推荐的膀胱灌注适应证为：所有NMIBC患者术后即刻灌注，低危不维持，24 h内保留0.5～2 h；中危早期及维持化疗或卡介苗，高危维持卡介苗，早期4～8周，1次/周；维持6～12月，1次/月。2015年NCCN膀胱癌指南表明，目前研发出的膀胱癌灌注药物有Thiotepa、丝裂霉素C、表柔比星、吡柔比星、吉西他滨和卡介苗等。2014年美国泌尿外科协会指南表明，近几年来膀胱内吉西他滨化疗药物的灌注已经在治疗中危或高危NMIBC中发挥着显著的作用，其典型的用法用量是将2 g吉西他滨加入50～100 mg中的生理盐水中，保留灌注2 h，持续灌注6周。吉西他滨(GEM)是一类嘧啶类抗代谢药物，其在细胞内通过脱氧胞苷激酶(dCK)转化成二磷酸核苷(dFdCDP)和三磷酸核苷(dFdCTP)，而dFdCDP和 dFdCTP可通过抑制肿瘤细胞的DNA合成而发挥其细胞毒性作用[12]。而细胞药理学研究证实，吉西他滨是一种细胞周期特异性阻断剂，主要作用于DNA合成期，即S期[13]。

近来MAFFEZZINI等[14]学者通过选取TURBT术后行吉西他滨灌注的部分NMIBC患者来研究吉西他滨的吸收情况以及其药代动力学变化。实验对象为15例膀胱癌复发、低危或中危的NMIBC患者，分为第一组(8人)和第二组(7人)，第一组患者行膀胱内小创伤(创伤面积直径≤6 cm)处理，第二组行大创伤(创伤面积直径>6 cm)处理，分别在TURBT术后立刻向膀胱内缓缓注入配好的高浓度剂量的GEM 40 mg/mL，膀胱内保留1 h，实验过程中应用高效液相色谱法测出不同时间段两个实验组中每位患者的GEM血浆药物浓度。结果发现，小创伤组患者和大创伤组患者血浆中GEM血药浓度最大均值分别是1.38 μg/mL和2.47 μg/mL，在膀胱内注入吉西他滨15 min后小创面和大创面的血药浓度分别是1.10 μg/mL和2.47 μg/mL(P<0.05)。2005年德国BROCKS等[15]选取C57/BL6小鼠来研究GEM通过膀胱灌注抑制NMIBC术后肿瘤细胞种植所需的时间及剂量，结果发现单剂量注入500 μg(10 mg/mL)GEM 30 min后肿瘤的复发扩散从90%(对照组)显著性地下降到30%，而当GEM剂量为250 μg或500 μg时，其在膀胱内作用60或120 min后，吉西他滨抑制肿瘤复发扩散的疗效不佳；然而当GEM剂量为250 μg，同时其保留时长超过120 min时，肿瘤的复发扩散降低到11%(P<0.05)。由此可知，TURBT术后即刻向膀胱内灌注单剂量GEM，并保留30 min，能够有效地预防肿瘤细胞的种植以及肿瘤细胞随后的向外生长。通过以下几方面我们对吉西他滨膀胱灌注的疗效进行了总体的评价。

1　单用吉西他滨与单用其他药物膀胱灌注的疗效比较

1.1吉西他滨和卡介苗吉西他滨已成为局部治疗膀胱癌的理想候选药物，是晚期膀胱癌治疗的标准用药[16]。有文章报道，吉西他滨可利用其毒性作用用于不耐受或不接受卡介苗灌注的患者[17]。BOHLE等[18]在研究单剂量吉西他滨灌注术后NMIBC的疗效中发现，TURBT术后即刻灌注单剂量GEM后，患者的无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)并不优于安慰剂组，而持续灌注并提高手术技术有利于患者的RFS。2010年DI LORENZO等[19]比较吉西他滨与卡介苗疗效，结果发现，对于高危NMIBC、拒绝或者不适合根治性膀胱切除术的膀胱癌患者，GEM的复发率(52.5%)低于卡介苗(87.5%，P<0.05)，两者的2年RFS分别是19%和3%(P<0.05);而GEM用后患者下尿路局部症状也少于卡介苗。GONTERO等[20]于2013年比较吉西他滨与1/3剂量的卡介苗对NMIBC患者生存质量和化疗耐受性的疗效，将中危且未行卡介苗的患者均分为两组，GEM组与卡介苗组各59人，诱导化疗后两组间下尿路症状分别是 0例(0%)和 9例(15.8%)；随访1年后，出现排尿困难症状分别是4例(9.7%)和15例(31.9%)；结果表明GEM相对于卡介苗，治疗中危NMIBC患者的效果更佳。

1.2吉西他滨和吡柔比星胡映秋等[21]学者比较了吡柔比星与吉西他滨膀胱灌注化疗治疗膀胱癌的疗效。将42例保留膀胱手术治疗的膀胱癌患者分为A组(24人)和B组(18人)，分别行TURBT术后吡柔比星和吉西他滨即刻膀胱灌注，每周1次，共6次。结果发现两组患者2年生存率和复发率均无统计学意义(P>0.05)，提示吉西他滨与吡柔比星均可降低膀胱癌复发率，但两者疗效无明显差异。

1.3吉西他滨与表柔比星王晓天等[22]探究吉西他滨和表柔比星TURBT术后膀胱灌注的疗效差异，结果发现，序贯组(表柔比星+吉西他滨)的复发率低于其他两组(表柔比星组和吉西他滨组)，而其他两组间的复发率无显著差异；另外三组间的膀胱癌进展率差异无统计学意义(P>0.05)，也即吉西他滨与表柔比星均可降低膀胱癌复发率，但两者无显著差异。

1.4吉西他滨与丝裂霉素周浴等[23]于2013年评估比较了吉西他滨与丝裂霉素分别灌注TURBT术后膀胱癌的疗效。A组(40人)给予2 000 mg吉西他滨膀胱灌注，B组(40人)给予40mg丝裂霉素膀胱灌注。结果显示，A、B两组的肿瘤复发率(35.9%vs. 60%)有统计学差异(P<0.05)；而两组间肿瘤进展率无统计学差异(P>0.05)。结论表明吉西他滨膀胱灌注，相较于丝裂霉素，能显著降低高危非肌层浸润性膀胱癌的复发。

1.5吉西他滨用于其他药物治疗失败后2010年ADDEO等[24]探究卡介苗或阿霉素治疗失败后单用吉西他滨(54人/组)或丝裂霉素(55人/组)的疗效，研究发现在难治性移行细胞膀胱癌(尤其是高危患者)治疗失败后，选用的吉西他滨比丝裂霉素更能有效地延长患者的无病生存期(P<0.05)，且具有更好的化学预防作用；两组患者出现排尿困难的发生率分别是9.2%和20%(P<0.05)，而化学性膀胱炎发生率则分别是5.5%和2.1%(P<0.05)。由此可知，GEM组不良反应(尤其是下尿路症状)较少。2011年曹明等[25]学者评估了常规膀胱灌注化疗治疗(包括丝裂霉素、阿霉素和羟基喜树碱)失败后，选用GEM灌注化疗治疗NMIBC的安全性及有效性：首先筛选出经TURBT术后持续常规化疗但1年内复发的72例患者，均分为GEM 1 g组、GEM 2 g组和原方案组，3组的2年RFS分别是66.7%、75%和45.8%；吉西他滨1 g组或2 g组与原方案组相比，RFS均有显著差异；研究结果提示，吉西他滨膀胱灌注可以显著提高RFS，且下尿路刺激征较轻，另外在无法行卡介苗膀胱灌注的情况下，可以考虑将吉西他滨作为一些高危NMIBC患者的膀胱灌注备用方案。

2　吉西他滨联合用药

2.1吉西他滨联合卡介苗联合用药治疗膀胱癌已成为临床上治疗膀胱癌的一种新趋势。为了评估吉西他滨联合卡介苗行膀胱灌注的有效性及安全性，2009年CHO等[26]比较了吉西他滨联合卡介苗与卡介苗单用的疗效差异，结果用药6个月和9个月后两组的复发率分别是2.8%、17.6%(P<0.05)和11.1%、23.5%(P<0.05)。上述研究表明，卡介苗联用吉西他滨治疗可显著降低患者早期复发率；并延长RFS，尤其是高危患者(高危组联合吉西他滨有获益，P<0.05)，而两组间的下尿路症状无统计差异。

2.2吉西他滨联合丝裂霉素近年来LIGHTFOOT[6]、COCKERILL等[27]利用回顾性研究评估了吉西他滨联用丝裂霉素的有效性及安全性，结果均一致提示，吉西他滨联用丝裂霉素对卡介苗治疗失败、拒绝或不适合膀胱切除的患者有一定好处。2015年美国临床肿瘤学会做了吉西他滨联合丝裂霉素与丝裂霉素单独治疗NMIBC的疗效比较的研究，选取了非肌层浸润性、BCG治疗失败和复发/难治性膀胱癌患者为研究对象。结果发现，两药联用组相对于丝裂霉素组，患者的完全缓解率(comlete remission rate, CR rate)高，复发率低，且无复发时间长。上述研究表明，膀胱序贯灌注吉西他滨联合丝裂霉素治疗复发患者疗效优于丝裂霉素单药。

2.3吉西他滨联合羟基喜树碱2015年赵建华等[28]学者做了经TURBT术后羟基喜树碱和吉西他滨序贯灌注辅助治疗NMIBC的疗效分析。将120例TURBT术后符合入选标准的120名患者分为羟基喜树碱组(60人)和序贯灌注组(羟基喜树碱+吉西他滨,60人)，结果发现，序贯灌注组的2年复发率显著低于羟基喜树碱组(P<0.05)；而两组的肿瘤进展率和不良反应无统计学差异。研究结果表明，羟基喜树碱联合吉西他滨，相较于单用羟基喜树碱，可降低TURBT术后膀胱癌患者的2年复发率。

3　吉西他滨亦可用于治疗肌层浸润性膀胱癌

而吉西他滨不仅可用于灌注NMIBC，在MIBC灌注治疗中也有较好的应用前景。ATASOY等[29]通过回顾性研究评估了低剂量吉西他滨联合放疗治疗不适合手术的MIBC的疗效，入选的26名患者均给予75 mg/m2的吉西他滨联合63 Gy的放射剂量，除5人随访期间中断联合治疗外，余下21名患者的5年总生存率是58.5%。研究表明，低剂量吉西他滨联合放疗治疗肌层浸润性且无手术适应证的膀胱癌患者是一个可接受的治疗方案。对于MIBC患者，TURBT术后辅以顺铂类化疗药物联合放疗治疗，患者的治疗有效率可以达到60%～80%。而CAFFO等[30]研究发现，顺铂治疗MIBC时与吉西他滨有协同作用，吉西他滨、顺铂联用放疗保守性治疗MIBC时，患者表现出良好的有效性及安全性。吉西他滨联合顺铂3周方案是治疗晚期MIBC的安全、有效的方案[31]。

综上所述，吉西他滨的有效性体现于：中高危患者中，吉西他滨与卡介苗疗效相似；卡介苗耐药患者中，吉西他滨优于卡介苗；吉西他滨联合治疗(卡介苗或丝裂霉素或羟基喜树碱)可提高疗效。吉西他滨安全性较好，系统性不良反应罕见，下尿路症状较轻。而其在临床剂量与用法可概括为：加1～2 g吉西他滨到50 mL生理盐水中，膀胱内保留30～120 min，每周1次，维持灌注6周，6周后每月1次，维持至12个月。

目前膀胱癌的发生病因与机理仍然错综复杂，治疗更是面临着巨大的挑战；而随着临床膀胱灌注的大力应用，吉西他滨应用于膀胱灌注引起了极大关注。相对于传统的灌注药物，吉西他滨无论单药还是联合用药均表现出显著的有效性及安全性。虽然当下的研究及文献已经对吉西他滨的临床应用规定了应用标准，但是吉西他滨的具体作用机制、最适合临床的剂量以及用法尚未定论，希望在以后的研究中将吉西他滨在临床应用中遇到的瓶颈得到充分解决。

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(编辑王玮)

2015-12-02

2016-03-13

贺大林，教授. E-mail:hedl@mail.xjtu.edu.cn

马建斌(1990-)，男(回族)，在读硕士研究生.E-mail：15279191473@163.com

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