曾　胜，岳　亮，申慧青，马志方

(山西医科大学第一医院泌尿外科，山西太原　030001)



·综述·

糖尿病对前列腺癌的影响

曾胜，岳亮，申慧青，马志方

(山西医科大学第一医院泌尿外科，山西太原030001)

糖尿病和前列腺癌是老年人群中常见的2种疾病，近年来这2种疾病的发病率明显上升。大量的流行病学研究表明糖尿病影响前列腺癌的发生、发展及治疗效果,其中前列腺癌的发生受糖尿病病程、血糖控制水平、糖尿病发病年龄及糖尿病相关基因突变等因素影响明显。回顾近年来国内外相关文献，作者就糖尿病对前列腺癌的影响做一综述。

前列腺癌；糖尿病；发病风险；肿瘤进展；治疗

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.018

前列腺癌(prostate cancer，PCa)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)是人类常见的2种慢性疾病。2007 年对我国14 个省市DM流行病学调查报告表明,患DM的成年人约有9 240万[1]。研究表明，在欧美国家，PCa是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤，其死亡率居男性癌症死亡率的第2位，仅次于肺癌[2]。近年来，我国PCa的发病率呈明显上升趋势。越来越多的流行病学证据表明DM与PCa之间有一定联系。DM影响PCa的发生、发展及治疗效果。在此，本文就DM对PCa的影响做一综述。

1　 DM对PCa发生的影响

1.1DM病程对PCa发病风险的影响早期DM患者患PCa的风险增加，随着病程的延长，患PCa的风险降低[8]： RODRIGUEZ等[9]发现，DM病史<3年，患PCa的风险轻度增加；患DM 4年及以上，患PCa的风险较非DM人低。这可能与DM患者内环境的变化有关：胰岛素促进PCa细胞的有丝分裂、促进细胞的增殖，与PCa的死亡率、复发、远处转移、进一步恶化有关；2型DM早期，胰岛素浓度短暂的升高，PCa的风险增高，随着DM病史的延长，胰岛B细胞衰竭，分泌的胰岛素减少，胰岛素浓度降低，对PCa起到保护作用[10]。KASPER等[11]检测了DM患者与非DM患者血浆C肽、睾酮、性激素结合球蛋白、胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子结合蛋白-3等水平，发现随着DM病程的延长，IGF-1和睾酮水平的降低可以降低DM患者PCa的发病率[12]。DM患者体内胰岛素、睾酮水平的变化是影响PCa发病的重要因素。

1.2血糖控制水平对PCa发病风险的影响PARK等[13]研究发现肛门指诊异常在DM控制差的组更常见，DM的血糖控制不良，患PCa的风险增加，且与高Gleason评分PCa有关。ONITILO等[14]认为血糖控制良好的患者，患PCa的风险增加，他们推测可能与睾酮水平有关：血糖控制良好的DM患者睾酮水平比血糖控制欠佳的DM患者接近正常，而低水平的睾酮能降低PCa风险。LEE等[15]研究发现，血糖控制不良与高Gleason评分PCa和肿瘤向精囊外侵袭有关，是PCa根治术后生化复发的一个危险因素。血糖水平控制的好坏是否增加PCa的发病风险目前仍有争议，需要进一步研究。

1.3DM发病年龄对PCa发病风险的影响KASPER等[16]认为DM能降低患PCa的风险，在老年人中比在年轻人中更明显，尤其在30岁前就诊断为DM(早发性DM)的老年人； PIERCE等[17]研究认为DM和PCa之间没有总关联，早发性DM(<30岁)，可能降低患PCa的风险，但此结果是基于少数意见，并需要进一步研究。

1.4DM相关基因突变对PCa发病风险的影响研究表明DM相关基因的突变会增加PCa的发病风险。MACHIELA等[18]研究发现DM易感基因HNF1B与患PCa的风险显著相关，且有证据表明与PCa风险相关联的HNF1B基因是通过DM介导的，他们还发现与2型DM风险相关联的其他9个易感基因突变体NOTCH2、ADCY5、JAZF1、CDKN2A/ B、TCF7L2、KCNQ1、MTNR1B和FTO也增加PCa的发病风险。STEVENS 等[19]研究认为NF1B变异基因(HNF1B SNP rs11649743)与DM和PCa这两种疾病有直接相关性，可能与增加DM风险有关，但是DM不介导突变基因与PCa的关系，以及这些疾病之间的关系，不通过基因的突变介导的。AGALLIU等[20]研究发现转录因子TCF7L2是Wnt/β-Catenin 典型信号传导途径的关键因子，它除与DM有关外，它的异常表达会引起癌症通过原癌基因和细胞周期蛋白D调控细胞的增殖和凋亡，他们认为与DM有关的TCF7L2基因内的种系变体通过Wnt/β-Catenin信号通路影响癌症风险，但是在研究中没有发现TCF7L2 rs12255372与PCa的整体死亡率有明显相关性，而那些有TCF7L2 rs1225537基因的白种人PCa的Gleason评分高、易远处转移、更具有侵袭性，他们推测TCF7L2 rs12255372促进PCa的进展，促进转化细胞的增殖和增加肿瘤转移潜能，而不是引起癌症的启动。DM相关基因的突变以及突变带来下游信号的改变，能影响PCa的发病，但是对于DM是否介导这些突变基因与PCa的关系，以及这些疾病之间的关系，是否通过这些基因的突变介导的，目前仍不清楚，需要进一步研究，同时因为种族、地域的不同，基因的变异也有差异，患PCa的风险不同。

由上可见，DM与PCa的发生是密切相关的。DM患者的睾酮水平、胰岛素水平、细胞因子和基因突变都对PCa的发病有一定程度的影响，同时因DM患者PSA水平下降导致PCa筛选偏差，可能也会对研究结果产生一定的影响。研究表明DM患者的PSA比非DM患者低，而PSA水平在很大程度上决定是否行前列腺穿刺，DM患者低水平的PSA可能会导致PCa的漏筛，所以DM与PCa风险的负相关，可能是由于这种偏差导致的，而不是DA降低PCa的发病风险[21]。目前对DM影响PCa的发病机制仍不清楚，须进行更深入的相关研究。

然而有研究表明，DM与PCa的发病并没有显著关系。FUKUSHIMA等[22]对2 038例行PSA处于灰色区域的前列腺穿刺活检患者研究发现，DM与整体患PCa的风险没有相关性，但是DM是高级别PCa的一个预测指标，在肥胖者中更明显。MOREIRA等[23]对998例前列腺穿刺活检患者研究发现，DM与患PCa风险没有关联，但是肥胖者中DM与高级别PCa有显著关系。这一观点与DM影响PCa发生的观点相反， FUKUSHIMA和MOREIRA并没有考虑DM患者的病程和血糖控制的程度，这在一定程度上会影响研究结果。

2　 DM对PCa进展的影响

CAI等[24]对11个队列研究进行荟萃分析发现，DM使PCa的总死亡率升高50%，然而DM对影响PCa的发病率和死亡率没有协同性，他们认为可能DM对早期PCa有保护作用，对进展期PCa没有保护作用。DM患者增加PCa的死亡率可能与以下机制有关：①胰岛素能促进PCa细胞的生长和增殖，胰岛素受体在各种类型的癌细胞包括PCa细胞中高表达；高胰岛素血症能刺激肝脏分泌胰岛素生长因子-1(Insulin-like growth factors,IGF-1)，是体内多种恶性肿瘤的生长因子，如PCa[25]；②胰岛素和IGF-1通过抑制细胞凋亡产生合成代谢信号，刺激细胞增殖，并促进血管生成, 促进肿瘤发展[25]；胰岛素和IGF-1通过活化P13K/Akt信号/mTOR信号通路，通过激活胰岛素受体底物对癌细胞的生长和癌变起重要作用[26]；③血糖控制不佳可以抑制细胞抗坏血酸摄取，这可能会导致免疫抑制，高血糖症的这种影响有助于癌症疾病进展，慢性炎症伴随DM和代谢综合征释放的细胞因子能促进癌症进展[27]。同时还与DM患者本身机体免疫力下降有关，ONITILO等[28]认为尽管DM对PCa患者有保护作用，但是其生存时间仍减少，这与DM患者自身状态相关的其他因素包括非癌症死亡、多种共发病以及DM环境有利于肿瘤细胞增殖和DM其他相关并发症的临床决策对其的潜在影响有关；此外，DM肿瘤患者的治疗效果差(例如，感染和术中并发症的风险增加)，癌症患者的筛选率低，发现时已是晚期和在癌症治疗过程在不恰当的DM管理方式，这也导致生存时间减少。DM能增加PCa的死亡率，可能与体内胰岛素水平升高、血糖控制较差有关，同时DM以外的其他因素带来的变化，也是不可忽略的，但是研究中没有考虑随着DM病程的进展，胰岛素的水平、IGF-1的水平是动态变化的，促进癌细胞生长的作用也会发生变化。

3　DM对PCa治疗的影响

RIEKEN等[29]认为DM与PCa根治性切除术后复发没有显著联系，而PATEL等[30]发现DM患者PCa根治术后生化复发的风险增高55%；研究发现DM患者手术切缘阳性率和阳性淋巴结率更高[31]，而手术切缘阳性率和阳性淋巴结是PCa根治术复发的危险因素，临床病理特征方面的差异可能导致DM患者PCa根治术的复发率更高。SHEVACH等[32]研究发现患有DM的PCa患者到达去势抵抗阶段的时间短，整体生存率低，对雄激素剥夺治疗(ADT)反应差，有生化复发但没有转移的影像学证据的PCa患者到达去势抵抗阶段的时间与非DM患者相比有明显差异；患DM的PCa患者接受ADT治疗，PSA下降比非DM患者更低，少部分降低了50%，大部分降到基线以下，有部分降到了最低点(<0.2 ng/mL)，虽然高的PSA反应率和最低PSA水平，提高了晚期PCa患者的短期治疗效果，但是事实上朝着一个更差方向进展。STATTIN等[33]研究发现总睾酮水平升高，PCa风险直线下降，DM患者睾酮水平比正常人低，DM病史长的PCa患者对ADT治疗反应更差，与PCa已经处于一个低浓度的睾酮环境中有关，更容易进展到去势抵抗阶段[32]；而且睾酮浓度低(<3 ng/mL)与局限性PCa行前列腺根治术高Gleason评分和高病理分期有关，是PCa根治术治疗失败的一个独立危险因素，生化复发的风险是术前睾酮>300 ng/dL的2.7倍，是预测PCa以外疾病的一个独立因子[21,34-35]。可以认为，低水平的睾酮是PCa治疗效果差的一个影响因子，虽然低水平的睾酮可以降低DM患者PCa的发病率[12]，但低水平的睾酮可以促进PCa的进展，其机制仍需要进一步研究。

综上所述，DM对 PCa的发生、进展及治疗效果的影响目前仍存在争议。DM患者体内睾酮水平、胰岛素水平、细胞因子是影响PCa的发病、发展及治疗效果的重要因素，同时DM患者基因突变也影响PCa的发病，种族、地域、年龄和DM本身状态相关因素的影响也不可忽略，在治疗PCa时，应充分考虑DM所带来的影响。现有的研究大多没有区分DM的类型，而不同类型DM对PCa的影响机制是否相同，仍需要进一步加强研究。

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(编辑何宏灵))

2016-04-01

2016-05-04

马志方，副主任医师． E-mail：zhifangma@163．corn

曾胜(1989-)，男(汉族)，硕士在读．研究方向：前列腺癌． E-mail ：819729291@qq.com

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