吴上超 周建华

·综述·

纳米载体在去势抵抗前列腺癌靶向治疗中的研究进展

吴上超 周建华

患病初期，前列腺癌患者经去雄激素等内分泌治疗可有效抑制肿瘤进一步增长，但经过一定时期抗雄激素治疗后多数转为去势抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer, CRPC)[1]。CRPC患者通常伴有肿瘤细胞的远处转移，手术切除及放疗难以抑制病情的进一步恶化，化学药物治疗被视为CRPC的有效治疗手段之一。传统的抗肿瘤药物存在以下难以克服的缺点：水溶性差、血液半衰期过短、无主动靶向性、对正常细胞毒副作用大等问题，极大地限制了化疗药物在临床中的应用[2]。因此，研究和制备一类可有效递送化疗药物并能减少或避免非肿瘤组织对药物吸收的载体，成为提高肿瘤药物治疗效果的关键。目前用于研究的载体材料可分为病毒类载体和非病毒类载体两大类。病毒载体虽然具有较高的基因转染效能，但是也存在难以克服的缺陷，如制备困难，不能携带较大的目的基因，还存在潜在的免疫反应和生物安全等问题，这些缺陷限制了其进一步的研究[3]。而非病毒载体由于制作工艺简单、免疫原性较低、不与宿主基因整合、可降解性、克隆能力不受限等优点而被广泛用于研究[4]。其中的纳米载体凭借其诸多优势，成为新型非病毒载体中研究的热点。

一、纳米载体

纳米技术兴起于20 世纪80 年代，在生物医药研究领域，通常将基因治疗分子或药物包裹于纳米颗粒之中或吸附在其表面，在细胞与纳米载体的相互作用下，纳米颗粒进入细胞内，释放基因治疗分子或靶向药物，对恶性肿瘤发挥治疗作用。纳米载体种类繁多，常用于前列腺癌靶向治疗研究的有以下几类。

1.脂质体：脂质体于1965年由英国学者Bangham首先发现，1971年Rahmen将其首次用于药物载体研究。脂质体在结构上模拟细胞结构的两亲性磷脂分子层，在水溶液中形成一层或多层囊泡。因其具有亲水性的内核和亲脂性双层结构，能够包载不同形式的药物，是一种经典的药物递释载体。1995年FDA批准的阿霉素脂质体成为世界上第一个临床应用的抗肿瘤药物脂质体。2009年我国批准了首个聚乙二醇(PEG)化阿霉素脂质体应用于临床。通过对脂质体结构及表面进行修饰，先后制备出了许多特殊性能的脂质体。在前列腺癌靶向治疗方面，Ashish等[5]利用溶血卵磷脂合成低温敏感性脂质体(low temperaturesensitive liposomes, LTSLs)作为载体运输多西他赛，将其用于治疗CRPC细胞系(prostate cancer, PC-3)荷瘤裸鼠。这种脂质体可在亚低热环境中(40～42 °C)快速释放内部包含药物，用温水浴法使治疗过程中肿瘤局部温度达到40～42°C，通过尾静脉注射药物，最后测得裸鼠移植瘤局部药物聚集浓度：纯药物组多西他赛浓度(4.8±1.4)μg，LTSLs组多西他赛浓度(9.4±1.8)μg。结果表明脂质体因其特殊的理化性质能更有效地将药物运送到肿瘤组织。此外，还有针对长循环脂质体、pH敏感性脂质体、光敏脂质体等多功能脂质体的临床前研究。

2.聚合物纳米胶束(polymeric micelles，PMs)：PMs早在20世纪80 年代末就得到了应用，它是两亲分子的球形集合体，形成核-壳结构的两亲性嵌段共聚物。内核可储存疏水性抗癌药物、对比剂、质粒DNA及干扰RNA(siRNA)等[6]，亲水性外壳使该分子能有效溶解于体液环境中，并随体液环境对药物进行运输。目前，有些PMs 的载药体系已上市或正处于临床试验阶段，展现了PMs良好的实用性和应用前景。黄连素是一类异喹啉季生物碱，许多临床前研究发现它对前列腺癌等多种肿瘤起到抑制细胞增殖及诱导肿瘤细胞凋亡的作用[6-8]。但因黄连素水溶性差及口服生物利用度低，限制了其在临床的应用。基于聚合物胶束的特点，Roger等[9]设计了PEG-维生素E-琥珀酸盐混合纳米聚合物胶束结合黄连素，体外作用于PC-3细胞，测得其对PC-3细胞的药物半数抑制浓度(IC50)比单纯黄连素组低16～18倍。PMs的特殊性使其携带的药物能更有效地进入肿瘤细胞，增强了抑制肿瘤增殖的作用。研究发现，叶酸受体在前列腺癌等许多实体肿瘤细胞表面高表达[10-11]，目前许多临床前研究在聚合物胶束表面连接叶酸分子作为靶向分子，通过受体-配体的特异性识别作用，靶向作用于肿瘤细胞。针对纳米载体进入肿瘤细胞后的触发释放，有学者根据肿瘤组织高代谢形成的微酸环境设计了pH敏感性PMs。Omer等[12]合成了酸敏壳交联胶束(shell cross-linked micelles, SCLM)携带化疗药物卡巴他赛，体外作用于PC-3细胞，SCLM治疗组对PC-3细胞的药物IC50为 0.60±0.17，而单纯药物组为0.96±0.20, 纳米载体组明显低于单纯药物组。PMs的特殊结构增加了难溶药物的溶解度和生物利用度。通过靶向分子的连接及聚合物胶束的表面修饰，使该大分子聚合物特异性识别肿瘤组织及细胞，达到靶向治疗的目的。

3.磁性纳米颗粒：随着纳米技术的发展，磁性纳米颗粒自20世纪70年代后成为具有良好应用前景的新型磁性材料。目前，临床应用的磁性纳米颗粒主要集中于磁性氧化铁方面，它也是唯一被FDA批准应用于临床的磁性纳米材料。磁性纳米颗粒凭借其独特的物理及生物学特性，在前列腺癌的诊断和治疗中被广泛用作MRI对比剂及药物载体[13]。其中，超顺磁性铁氧化物(SPIO) 和超小超顺磁性铁氧化物(USPIO)因其易于合成、良好的生物相容性及胶体稳定性、毒性小、表面可被功能基团修饰而被广泛用于研究。研究发现利用PEG-聚乙烯亚胺-SPIO体外转染PC-3细胞，通过MRI扫描发现纳米载体组T2信号对比度显著增强，有利于早期前列腺癌微小病灶的辨别[14]。Viviana等[15]利用SPIO结合于人再水化干冻血小板纳米载体，示踪小鼠体内人前列腺癌移植瘤相关血管再生情况。磁性纳米颗粒除了必要的表面修饰外，合理的粒径大小设定也影响其物理特性及生物学活性。据研究,当磁性纳米颗粒的直径为10～100 nm 时被证实拥有最长的血液循环时间，而且能有效逃避网状内皮系统的吞噬，穿透毛细血管，保证了其在特定组织中的有效分布[16]。

二、纳米载体的靶向机制

1.被动靶向：被动靶向是指通过减少药物与非靶器官、组织及细胞的非特异性相互作用来增加靶部位/非靶部位的药物水平比率。实体瘤组织与正常组织相比，其组织结构完整性差，毛细血管丰富以满足不断增长的营养及氧需求，且血管内皮细胞排列不紧密，间隙大造成肿瘤组织血管通透性增加。实体瘤组织这一系列结构改变导致不易透过正常组织血管壁的大分子药物和纳米颗粒容易在肿瘤组织滞留和蓄积，这种现象被称为EPR (enhanced permeability and retention) 效应[17-18]，纳米载体的被动靶向可通过EPR效应富集到肿瘤组织中[19]。纳米载体作为外来物质，经静脉注射后易被存在于血流丰富的网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)中的巨噬细胞吞噬，而RES主要分布于肝、脾、骨髓、肺等器官[20]。因此，纳米载体的被动靶向作用对治疗前列腺癌等少RES器官的恶性肿瘤往往起效甚微。为避免纳米粒进入体内后迅速被RES识别和吞噬，通常将纳米载体的表面活性加以修饰，使其亲水性增加，减少血浆成分的吸附，进而降低免疫系统的识别和摄取，延长纳米载体的血液循环时间，增加其在前列腺等乏RES肿瘤组织的积聚。由于PEG具有无毒、无免疫作用，也是获得FDA批准可用于口服和注射的材料，目前常用PEG对纳米粒表面进行修饰而得到长循环纳米粒[21]。

2.主动靶向：主动靶向是在纳米载体上连上某种配体，通过抗原-抗体、配体-受体的特异性识别作用，受体介导的内吞作用将所携带的治疗基因或药物特异、专一地导入靶细胞，在靶区域释放药物。纳米载体在治疗肿瘤过程中的主动靶向机制主要包括：①前列腺癌细胞表面抗原：一些细胞表面活性分子在正常组织细胞表面不表达或低表达，但在肿瘤细胞表面特异性高表达，称为肿瘤特异性抗原。在纳米载体上连接可与这些肿瘤特异性抗原结合的抗体，通过“抗原-抗体”作用特异性结合，载药纳米载体可主动靶向于肿瘤细胞。前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)、前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen, PSCA)及前列腺酸性磷酸酶[22]等是目前研究较多的前列腺癌细胞主动靶向治疗的结合表位。美国阿肯色州立大学生物医学工程学院的John等[23]合成了一种DNA-RNA混合配体，该配体能特异性识别并结合于PSMA，并将该配体连接于超顺磁氧化铁-纳米粒子-阿霉素聚合物。体外MTT实验结果显示，靶向治疗组与非靶向治疗组分别作用于PC-3细胞(PSMA-)及LNCaP(PSMA+)细胞,靶向治疗组PC-3细胞存活率为65.3%，而LNCaP细胞的存活率为25.7%;非靶向组细胞存活率则分别为PC-3细胞44.2%, LNCaP 细胞58.8%。也有学者[24]合成单链抗体(single chain antibody, scAb)，scAb可特异性识别并结合于PSCA,将scAb连接于纳米载体PEG-聚乳酸-羟基乙酸上，作用于前列腺癌PC3M细胞。测得靶向治疗组对PC3M细胞的抑制率为非靶向治疗组的2.43倍。结果表明，该靶向纳米载体携带的药物通过与前列腺癌细胞表面的PSMA/PSCA特异性识别与结合，更有效地将药物靶向导入肿瘤细胞。②前列腺癌血管再生：实体肿瘤由腺体和间质组织组成,具有异常丰富的血管分布，以利于肿瘤组织快速增长时对氧气及营养物质的需要。肿瘤区域的新生毛细血管是肿瘤赖以生长和生存的物质基础，因此，抑制肿瘤血管的生成可望达到有效抑制肿瘤增长的目的。临床上对非富血管肿瘤的前列腺癌的发生与进展是否依赖于血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管再生的能力的影响一直未明确。但近年的一些临床前及临床研究表明进展期前列腺癌患者血浆及尿液中的VEGF明显升高，而VEGF是重要的血管生成信号蛋白，在促进肿瘤血管生成的过程中起重要的调控作用[25]。但VEGF及血管再生在前列腺癌进展过程中的具体作用尚不明确[26]。因此，随着对VEGF在前列腺肿瘤血管生成中的作用机制不断深入的了解，有望将VEGF作为前列腺癌靶向治疗的一个很好的靶点。③前列腺癌细胞信号传导通路:细胞信号转导是指体内细胞外因子通过与细胞受体(膜受体或核受体)结合，从而引发细胞内一系列生物化学反应的过程。这些肿瘤细胞受体通过接受细胞因子传导的信号来实现对自身多种生理活动的调节，包括细胞增殖、代谢、分化、凋亡和细胞周期调节，在前列腺癌的发生、发展、转移以及化疗耐药中起着重要作用。Caveolin-1(Cav-1)是一种多功能膜性蛋白，参与构成小窝，而小窝是细胞膜上特殊的烧瓶样凹陷，具有结合、区域化和直接调节多种信号蛋白的功能[27]。研究表明，Cav-1调节许多前列腺癌的相关进程，比如细胞转化、细胞移行、肿瘤生长、侵蚀、多药耐药和瘤体新生血管[28]。Shu-Ru等[29]利用抗Cav-1单克隆抗体作用于前列腺癌远处转移瘤DU145细胞及前列腺癌淋巴转移瘤LNCaP细胞，经免疫共沉淀实验发现单克隆抗体N-31及N32-80均能特异识别前列腺癌远处转移瘤DU145细胞及前列腺癌淋巴转移瘤LNCaP细胞表面的Cav-1蛋白，并与之结合阻断其信号传导，从而干扰前列腺癌细胞的增殖。因此，可通过纳米载体结合肿瘤特异性的信号通路阻断蛋白阻断细胞信号传导通路来阻断或扰乱肿瘤细胞对自身增殖的调节机制，从而抑制肿瘤的生长。

三、纳米载体在前列腺癌治疗中的应用

1.药物：临床上化学药物治疗前列腺癌的一个最大难题就是药物不能有效、专一地作用于恶性肿瘤细胞，全身毒副作用大。患者通常因起效甚微及难以耐受的全身性毒副反应而难以配合继续治疗。纳米载体对肿瘤组织和细胞的靶向作用有望减少或避免非特异性细胞对抗肿瘤药物的吸收，从而降低全身毒副反应。Ruchi等[30]利用纳米载体PEG-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)结合蛋白酶抑制剂沙奎那韦，体外作用于PC-3细胞。细胞毒性实验(MTT法)结果显示，在药物浓度均为130μmol/L的情况下,作用48 h 后，单纯药物组及载体结合药物组PC-3细胞的增殖抑制率分别为53%及76%，通过于载体上结合靶向分子叶酸后，这一抑制作用可达到78%，结果表明通过纳米载体的EPR效应及靶向修饰，明显增加了抗肿瘤药物对PC-3细胞的抑制作用。唑来膦酸作为第三代二磷酸盐化合物，临床上被用于肿瘤骨转移的治疗。研究[31]发现,构建纳米级的唑来膦酸金属有机骨架(nanoscale metal-organic framework of calcium zoledronate,CaZol nMOFs)，体外作用于PC-3细胞，通过MTS实验测得其对PC-3细胞的药物IC50为1.7μmol/L，是单纯小分子唑来膦酸的19倍。对治疗后的PC-3细胞内早期凋亡定量蛋白半胱天冬酶(Caspase 3)抗体进行检测，发现纳米载体携带药物组的PC-3细胞内Caspase 3活性比单纯小分子唑来膦酸组高出约40%～50%。体内实验显示，PC-3细胞荷瘤小鼠经载体组(CaZol nMOFs)及单纯唑来膦酸组治疗后，CaZol nMOFs治疗组裸鼠的寿命比单纯唑来膦酸治疗组平均延长7～9 d，瘤体体积也明显小于单纯唑来膦酸治疗组。该体内及体外实验结果说明纳米载体所携带的药物相比于单纯抗肿瘤药物能更有效地抑制前列腺癌PC-3细胞的增殖并诱导其凋亡。此外，纳米载体还可携带诸如免疫治疗药物、细胞信号传导阻断药物来靶向作用于前列腺癌细胞，抑制肿瘤细胞增殖与分化并促进其凋亡。

2.基因：将目的基因靶向、可控地在宿主细胞内有效表达，是基因治疗成功的关键。以纳米载体为靶向的基因治疗的基本原理：将抗癌基因包装于纳米载体中，利用载体靶向性与肿瘤细胞特异性结合，将目的基因精确导入机体靶器官，并以可调控的方式实现抗癌基因的增殖并表达，从而治疗疾病而不损害正常细胞。临床上用于肿瘤治疗研究的基因主要包括自杀基因、免疫调节基因、凋亡相关基因等，也可通过纳米载体导入RNA对前列腺癌细胞基因表达进行干扰。Kathleen等[32]设计合成了阳离子环糊精衍生物合成纳米粒子聚合物，并结合siRNA形成聚环糊精衍生物聚合物，在该纳米粒子的PEG终端连接茴香酰胺作为靶向分子(茴香酰胺能特异性识别并结合于前列腺癌细胞表面sigma受体[33])，靶向组与非靶向组分别作用于PC-3细胞及DU145细胞。检测发现靶向治疗组PC-3及DU145细胞内PLK1(一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶)在前列腺癌等恶性肿瘤中过度表达。研究[34]发现PLK1基因可作为有潜力的前列腺癌基因治疗靶点，表达率约为70%，而非靶向治疗组表达率均>90%。结果表明通过纳米载体的靶向转运，能更有效地将治疗基因运送至靶细胞，纠正其基因病变或干扰恶性基因的表达。但目前多数肿瘤基因治疗方案中,目的基因都只有一个,而肿瘤往往是多个基因相互作用的结果，单基因治疗肿瘤临床效果必然不理想，这些都在一定程度上制约了肿瘤基因治疗的发展[35]。实现体内环境下纳米载体导入的基因稳定持久地抑制癌基因表达以及解决基因导入后的生物安全性问题是纳米载体基因靶向治疗进一步研究的关键。

四、结论与展望

随着纳米技术的不断发展，其在各个领域的应用也愈加广泛。纳米载体由于其低免疫原性、主动靶向性、长循环性、药物的可控释放性、低安全隐患等优势，在恶性肿瘤的靶向治疗中得以广泛研究。CRPC是男性恶性肿瘤治疗中的难题，相对于许多传统治疗方法，纳米技术提供的靶向治疗有望在以后的探索过程中成为主要的治疗手段。但是，目前绝大多数纳米载体的相关研究还停留在体外细胞实验和动物实验阶段。人体是高度复杂的各器官、组织及细胞的统一体，纳米载体在人体内的代谢和毒副作用还不完全清楚，仍需进一步探索其应用于临床后的作用机制及规律。今后的研究中，首先应致力于制备具有更好结构稳定性及生物活性的纳米载体以保证其在体内非靶区域不被分解，提高载体在体内的作用效率；其次，进一步探索前列腺癌特异性的可控靶点，制备具有更高靶向性分子的纳米载体，在治疗过程中更大程度地降低化疗药物的全身性毒副作用；最后，应进一步提高纳米载体的载药量，相同药物治疗浓度下降低载体使用量，提高使用安全性。

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(本文编辑：徐汉玲)

524000 湛江，广东医科大学(吴上超)；深圳市龙岗区人民医院泌尿外科(周建华)

周建华，E-mail:gdjh.zhou@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.05.019

2016-03-22)