〔Xie M, et al. Cancer Res,2016,76(21):6340-6350〕

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RK-33通过抑制RNA解旋酶DDX3增加前列腺癌细胞放射敏感性

〔Xie M, et al. Cancer Res,2016,76(21):6340-6350〕

尽管在前列腺癌诊断和治疗方面已经取得了巨大进步，但其依然是欧美男性中发病率最高的癌症，癌症致死率高居第二。在我们早期研究中发现了一种在前列腺癌中高表达的RNA解旋酶基因——DDX3，并发现它的表达越高，癌细胞的侵袭越强。在侵袭性前列腺癌细胞系中，敲除DDX3可以明显减少集落生成。因此，我们设计了一种可以特异性针对DDX3中ATP相关区域的小分子——RK-33，而且功能研究表明RK-33可以锁定DDX3部分结构并且干扰DDX3的功能。在我们之前的研究中也证实在培养的肺癌和其他高表达DDX3的癌细胞中添加RK-33能够延缓或阻止癌细胞的增殖，癌细胞的克隆形成能力也受到损伤。除此之外，RK-33还是一种放射致敏剂，能够增强放射治疗的杀伤效果。我们在这项新研究中首先检测了前列腺癌患者的癌症组织，在23个Gleason评分高于7分的癌组织样本中，有8个样本存在DDX3的高表达，这与之前研究结果相同。随后我们在前列腺癌细胞系DU145、22Rv1和LNCaP中，发现RK-33可以降低细胞增殖能力，并且诱导G1期细胞周期阻滞，而DDX3低表达的前列腺癌细胞系PC3在RK-33干预后几乎没有改变。更重要的是，我们在细胞实验和裸鼠注射癌细胞成瘤实验中发现，将RK-33与放射治疗相结合能够产生协同作用，相比于单独进行放射治疗，联合治疗效果更好。另外，我们发现这种试验性药物在小鼠体内没有表现出任何毒性作用，表明该药物有望进一步得到人类临床试验检测。综上所述，DDX3可以作为一种高Gleason评分高侵袭的前列腺癌的标志分子，而且针对DDX3的小分子——RK-33，可能对于高表达DDX3的多种癌症的治疗有重要意义，或作为放射治疗的补充让常规放射治疗剂量更加有效，或可提高低剂量放射治疗的杀伤能力。

(崔凯摘译 陈忠校)