王海娟　刘小菊　高杰　刘婉青

（山东中医药大学中医学院，济南250355）

舒郁胶囊抗抑郁机制研究进展※

王海娟刘小菊高杰*刘婉青

（山东中医药大学中医学院，济南250355）

舒郁胶囊是名老中医张珍玉教授研发的治疗抑郁症之肝郁气滞证的经方，由柴胡、白芍、香附、甘草组成。随着生活节奏的加快，抑郁情绪越来越多的影响到人类日常工作、学习和生活，因而揭示其发病机制显得尤为重要。近年来舒郁胶囊抗抑郁疗效已成研究热点，但其机制有待进一步揭示。本文试从其抗抑郁机制作一祥述，以期为抑郁症，PMS肝气郁症等以抑郁情绪为主病症提供临床诊治科学依据，造福广大患者。

舒郁胶囊；抑郁；作用机制

抑郁情绪（depression emotion）以情感低落、抑郁悲观为主，若持续时间过长又称抑郁心境，是抑郁症、恶劣心境、PMS肝气郁症等病症的核心症状［1］。WHO于2015年报导全球各年龄段约4亿人患有抑郁症，预计到2020年它可能成为影响健康的第二大疾病，且女性多于男性［2］。中医认为，抑郁症以肝失疏泄为主要病机，肝气郁结为主要症候，调肝为基本治则［3］。课题组前期研究发现经前期综合征（Premenstrual syndrome，PMS）以抑郁、烦躁、情绪低落、紧张不安、头痛、胸部胀痛等一种或多种症状为主要临床表现［4］。乔明琦等［5］将其分为肝气逆、郁两证，其中肝气郁证占28%，多表现为抑郁寡欢、情绪低落、胸闷叹息、反应迟钝，治疗需疏肝解郁、调畅情志。舒郁胶囊是名老中医张珍玉教授研发的治疗抑郁症之肝郁气滞证的经方，由柴胡、白芍、香附、甘草组成，方中柴胡疏肝解郁行气，香附助柴胡解肝郁，柴芍合用养血柔肝，缓中止痛［6］。近几年其抗抑郁疗效已成研究热点，但机制有待进一步揭示，本文试从其抗抑郁机制作一祥述，以期为抑郁症，PMS肝气郁症等以抑郁情绪为主病症提供临床诊治科学依据，造福广大患者。

1　5-HTR

1.15-HT1AR 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又名血清素，参与多种行为、情绪活动的调节，而5-HT受体（5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR）在抑郁症的病因以及抗抑郁药物机制研究中至关重要［7］。其中5-HT1AR含量最为丰富，属G蛋白偶联受体家族，位于神经元胞体的前膜和后膜［8］。研究证实抑郁症发病时突触前膜的5-HT1AR高敏，而突触后膜5-HT1AR低敏［9］。5-HT1A自身受体过表达可导致5-HT神经元放电活动减少，大鼠“抑郁样”行为增加，因而5-HT神经传递减少是抑郁症发生的重要原因［10］。5-HT1A自身受体被激活后，可抑制5-HT神经元的放电活动；突触后5-HT1A受体激活将引起细胞膜超极化，降低神经元兴奋性，对睡眠、情绪、体温和应激反应等进行调控［11］。金航［12］通过PCR、基因芯片检测证实舒郁胶囊可有效纠正抑郁症肝气郁证模型大鼠海马中5-HT1AR差异表达状态，提示调节5-HT1AR表达是舒郁胶囊抗抑郁机制之一。孙世光等［13］发现肝郁模型组大鼠额叶皮层和海马5-HT1AR结合活性均显著下降，给予经前舒颗粒（精简成舒郁胶囊）治疗后，结合活性得到了显著改善，大鼠抑郁样行为减轻。

1.25-HT2CR 5-HT2CR在脑内脉络丛高表达，见于前额区、纹状体、伏隔核、杏仁核、下丘脑等抑郁相关脑区［14］。研究发现，它通过抑制多巴胺（dopamine，DA）和去甲肾上腺素（Norepineph-rine，NE）的释放调节情绪［15］。5-HT2CR激动时可见抑郁、焦虑、食欲下降，当激动被阻断或低敏下调时上述症状好转，故推测5-HT2CR超敏上调可能是抑郁症的发病机制之一。Barbon等［16］研究表明，氟西汀治疗3周后，5-HT2CR mRNA在前额叶皮层、海马表达水平显著下调，表明拮抗5-HT2CR功能可抗抑郁。王杰琼等［17］应用经前平和经前舒颗粒有效干预愤怒/郁怒大鼠模型5-HT2CR的表达，使其恢复正常水平，证实5-HT2CR是两种调肝方药相应靶点。金航［12］证实舒郁胶囊可纠正大鼠海马中5-HT2CR差异表达状态，提示5-HT2CR可能是舒郁胶囊抗抑郁机制之一。

1.35-HT3R 5-HT3R通过调节脑中5-HT、DA、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的代谢，进而影响人体正常情绪、记忆和精神健康水平，其中5-HT3A/3BR是最主要的两个受体亚基［18］。5-HT3BR广泛分布于海马、大脑皮层、尾状核、下丘脑、小脑等部位，是治疗多种情绪精神障碍、认知功能障碍、特定疼痛、药物滥用与停用等病症的潜在靶点［19］。研究表明5-HT3R拮抗剂可以加强5-HT再摄取抑制剂的抗抑郁作用［20］。Fordl等［21］提出海马结构的改变在抑郁障碍发生病因中起主要作用，而下丘脑则是情绪的躯体反应和内脏反应的整合部位［22］。谭倩等［6］研究发现舒郁胶囊可通过下调海马、下丘脑中5-HT3BR蛋白表达缓解大鼠抑郁情绪。李红华等［23］应用经前舒颗粒降低5-HT3BR蛋白和m RNA表达使5-HT的含量恢复正常水平，调节大鼠抑郁情绪。葛庆芳等［24］运用舒郁胶囊显著下调抑郁情绪导致的5-HT3A异常升高状态。

2　GABA

2.1GABAAR GABA由谷氨酸经L-谷氨酸脱羧酶生成，广泛存在于大脑皮质、海马、丘脑、基底核和小脑等处，与受体结合后发挥神经元抑制作用［25］。GABA在情感障碍类疾病中发挥重要作用，其功能失调与精神分裂及焦虑症、抑郁症、双向情感障碍等有关［26］。GABAAR作为亚型之一主要位于突触后膜，通过突触后抑制发挥作用。有研究表明，慢性应激和长期高水平的GC会导致GABAAR的表达和功能下降，GABAAR措抗剂会导致海马损伤［27］。抑郁和焦虑症的特征之一就是GABAAR功能障碍，激活型受体则有明显的抗焦虑、抗抑郁的作用。张嫱［28］研究证实舒郁胶囊通过纠正大鼠海马GABAAR基因表达异常的趋势缓解抑郁情绪，这可能是其治疗抑郁症肝气郁结证的机制。

2.2GABABR GABABR为代谢型G蛋白偶联受体，由GABABR1与GABABR2共同形成，存在于突触前膜和突触后膜，但作用机制不同［26］。突触前膜的GABABR被激活后，抑制Ca2+内流，使神经递质释放减少，产生突触前抑制效应；突触后膜的GABABR被激活后，经G蛋白偶联，激活K+通道，引起K+外流，产生慢的抑制效应［29］。Mombereau等［30］证实GABABR2功能缺乏小鼠在强迫游泳实验（FST）中不动时间明显减少，同时GABABR拮抗剂CGP56433A对正常小鼠亦表现出明显的抗不动作用，提示GABA及其受体参与了动物抑郁、焦虑症状的产生。姜英凤等［31］证实舒郁胶囊可以纠正抑郁情绪模型大鼠血清引起的海马神经元中的GABABR2蛋白表达异常升高状态。

3　Ca2+/CaM

钙离子（calcium，Ca2+）/钙调蛋白（calmodulin，CaM）所介导的信号通路在情绪调控中发挥重要作用，参与调节多种行为及情绪活动［32］，且Ca2+/CaM在抑郁症病因及抗抑郁药物机制研究中至关重要［33］。金光亮等［34］报道抗抑郁药阿米替林可通过升高模型大鼠脑内游离钙离子、钙调素浓度发挥抗抑郁作用。葛庆芳［35］通过观察抑郁情绪模型大鼠血清和舒郁胶囊含药血清干预的海马神经元胞内Ca2+浓度及活性钙调素水平变化，发现舒郁胶囊可显著性抑制Ca2+信号通路发挥抗抑郁作用。李芳等［36］发现柴胡提取物及其舒郁胶囊可以通过调节Ca2+/CaM通路发挥抗抑郁作用。

4　ERK-CREB-BDNF信号通路

已知丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路与抑郁症关系密切，细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK1/2）为MAPK家族成员，在脑内含量丰富，可将神经递质、神经营养因子、神经生长因子等传至胞内，影响突触重塑、轴突生长和神经元的兴奋性及早期反应基因表达，从而参与神经系统多种疾病的病理生理过程［37-38］。ERK磷酸化后可引起cAMP反应元素结合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）的激活。CREB是细胞核内调控因子，它通过自身磷酸化实现调节转录的功能.CREB能整合钙离子、生长因子和cAMP诱导的信号，是多条细胞内信号转导通路的作用点，在学习记忆及各种情绪的正常调节和维持中起重要作用［39］。BDNF是CREB调控的下游靶点，在调节神经可塑性过程中起重要的作用。穆晓飞［40］证实舒郁胶囊能够上调抑郁症大鼠中枢及外周的ERKCREB和BDNF水平，进而调节大鼠的抑郁情绪。

5　μ阿片受体

μ阿片受体（Mu Opioid Receptor，MOR）是阿片受体的一种，属G蛋白偶联受体，主要分布在中枢神经系统中与精神及情绪调控密切相关的区域［41］。MOR在情绪调控及情感异常类疾病中发挥重要作用，参与抑郁、消极、低沉等情绪调控［42］。王美艳等［43］证实舒郁胶囊干预后，大鼠各脑区MOR同步下调，大鼠的抑郁情绪有所缓解。王杰琼等［44］认为下丘脑中MOR的表达上调引起内吗啡肽（endomorphin，EM）含量升高，导致神经递质5-HT降低，是经前出现抑郁症状的机制之一，同时，舒郁胶囊可通过对MOR的拮抗而改善PMS肝气郁证模型大鼠的抑郁症状。

6　ER

脑内雌激素受体（estrogen receptor，ER）α和ERβ侧重分布在边缘系统，其中ERα主要分布于杏仁核和下丘脑，ERβ则存在于海马、额皮质与丘脑［45］。雌激素在学习、记忆、行为和情绪的调控中发挥极其重要的作用，Estrada-Camarena的研究则认为雌激素有抗抑郁作用，且必须通过ER和5-HT1AR实现［46］。ERα和ERβ的表达水平与运动系统、心血管系统、神经系统、生殖系统等多种疾病相关，并参与调节哺乳动物情绪［47］。张惠云等研究揭示中枢ERα，ERβ与经前抑郁有关，经前舒颗粒可有效纠正ERα，ERβ在下丘脑、海马等脑区的mRNA水平异常升高的状态。侯金良［48］发现舒郁胶囊通过纠正大鼠血液中的E2、P异常波动变化而发挥抗抑郁效应。

7　PLCβ/DAG/IP3/PKC信号通路

磷脂酶C（PLCβ）水解产生第二信使二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）和三磷酸肌醇（inositol 1，4，5-triphosphate，IP3）［49］，进而激活磷脂肌醇（protein kinase C，PKC）和Ca2+通路。PKC通过启动DNA复制参与信息传递。国外研究发现PKC的表达在情绪稳定剂发挥效应起着重要作用，表明PKC在调节人的情绪表达发挥重要作用。有研究发现抑郁症患者血小板PKC最大结合的增加，脑组织中PKC在细胞膜和细胞浆的重新分布，以及AC的表达降低等都与抑郁症密切相关［50］。IP3水溶性强易进入细胞内质网膜，通过促使Ca2+外流［51］，使细胞质Ca2+浓度达生理浓度，蛋白质与Ca2+结合增加传递信号［52-53］。张克升［54］证实舒郁胶囊可以有效纠正海马中PLCβ、DAG、IP3、PKC的活性降低的状态，这可能是舒郁胶囊治疗PMS肝气郁证又一机制。

8　小结与展望

综上，经过整合最新国内外文献发现舒郁胶囊主要通过调节5-HTR、GABAR、Ca2+/CaM、ERK-CREBBDNF信号通路、μ阿片受体、ER、PLCβ/DAG/IP3/PKC信号通路等发挥抗抑郁作用。但抑郁情绪发病机制具有多脑区、多机制、多层次、多环节、多靶点等特点，因而很难只从一个层面揭示其具体机制。

随着现代社会生活节奏加快，人们所承受的心理和精神压力也日益加剧，各种情志病证的患病率居高不下，目前尚未形成统一的抑郁情绪发病理论，研究多集中在垂体-下丘脑-肾上腺轴内分泌失常、神经递质、神经肽等物质的水平。舒郁胶囊是名老中医张珍玉教授研发的治疗抑郁症之肝郁气滞证的经方，方中柴胡疏肝解郁行气，香附助柴胡解肝郁，柴芍合用养血柔肝，缓中止痛［6］。前期研究未发现舒郁胶囊有临床不良反应，但其成分柴胡皂苷有肝脏毒性［55］。舒郁胶囊抗抑郁有效成分丰富，可从多环节、多靶点发挥作用，各个环节又可互相形成更加有效的生物信息网络，共同参与抑郁情绪相关诊疗。但当前对于舒郁胶囊抗抑郁机制研究仅限与分子机制，还有其他相关神经递质如DA、Glu等尚未见报道，且其深层机制有待进一步揭示。但其抗抑郁机制研究可提供新的抑郁治疗靶点，为研制新药提供新思路，以期为传统中医药治疗抑郁症提供有理论基础。传统中药具有治疗范围广，有效率高，低毒性等特点，对于进一步开发其有效成分用于治疗抑郁情绪迫在眉睫。

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Research Progress on Anti-depression Mechanism of Shuyu Capsule

WANG Haijuan，LIU Xiaoju，GAO Jie，LIU Wanqing
（School of Traditional Chinese Medicine，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji'nan 250355，China）

Shuyu capsule is a classical prescription by Professor Zhang Zheyu in the treatment of depression of liver stagnation syndrome，including bupleurum，Radix Paeoniae Alba，Rhizoma Cyperi and Radix Glycyrrhizae.With the quickening pace of life，depression affects human daily work，study and life more and more，thus revealing the pathogenesis is particularly important.In recent years，the anti-depressant effect of Shuyu capsule has become a research hotspot，but the mechanism needs to be further revealed.This article tried to make a clear explanation of the mechanism，in order to provide the scientific basis for clinical diagnosis and treatment for depression and PMS liver stagnation syndrome for the benefit of the majority of patients.

Shuyu capsule；depression；mechanism of action

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.18.062

1672-2779（2016）-18-0141-04

（本文编辑：李海燕本文校对：郭英慧2016-07-07）

国家自然科学基金面上项目（No：81273619）

jiegaosdutcm@163.com