蹇 阳，陈 琳，原 梅，庄笑梅，李 桦

（军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京 100850）

欧前胡素肝微粒体代谢动力学和细胞色素P450代谢表型分析

蹇 阳，陈 琳，原 梅，庄笑梅，李 桦

（军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京 100850）

目的 研究呋喃香豆素活性成分欧前胡素在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性和酶促动力学，并分析细胞色素P450（CYP）酶的代谢表型。方法 将欧前胡素分别与人和大鼠肝微粒体在37℃与不同辅酶因子孵育，应用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定孵育液中剩余的欧前胡素含量，分析其代谢稳定性及代谢消除反应类型，并计算酶促动力学参数——米氏常数（Km）和最大反应速率（Vmax）。应用重组人源CYP同工酶（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4）及其特异性抑制剂，确定欧前胡素的CYP酶代谢表型。结果 在人和大鼠肝微粒体中，欧前胡素主要依赖于还原性辅酶Ⅱ（NADPH）的Ⅰ相代谢消除，30 min代谢转化率分别为69.7%和94.5%，代谢消除半衰期t1/2分别为18.9±0.6和（2.8± 0.4）min，经外推得到的肝清除率（Clh）分别是16.9±0.1和（51.9±0.4）mL·min-1·kg-1，Km分别为13.60±0.16和（14.00±0.24）μmol·L-1，Vmax分别为2928±96和（8434±27）nmol·min-1·g-1。欧前胡素在大鼠肝微粒体的消除显著快于人肝微粒体（P<0.01）。欧前胡素在肝微粒体的Ⅰ相代谢是由多个CYP同工酶介导的，经整体归一化法评价得到CYP1A2，CYP2B6，CYP2C19和CYP3A4的代谢贡献率分别为20.4%，7.3%，10.5%和61.8%。结论 欧前胡素在肝微粒体中主要发生多个CYP酶介导的Ⅰ相代谢，其中CYP3A4和CYP1A2的贡献率>20%。

欧前胡素；肝微粒体；细胞色素P450酶；代谢

欧前胡素是呋喃香豆素类的活性成分，属于6，7-呋喃香豆素类，天然存在于伞形科常用中药白芷、独活和北沙参中，是其主要药效成分，也是临床上广泛使用的藿香正气水、龙葵银消片和元胡止痛片等多种中药制剂的重要活性成分［1-2］，具有镇痛、抗肿瘤、舒张血管、抗炎和抗菌的功效［3-4］。……