孙 梅

(天津市黄河医院，天津 300110)

抗血小板药替格瑞洛的研究进展

孙 梅

(天津市黄河医院，天津 300110)

替格瑞洛是新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，为选择性P2Y12受体抑制剂，通过抑制新血凝块的形成，可降低动脉粥样硬化血栓形成事件的发生。替格瑞洛主要用于急性冠脉综合症抗血小板治疗和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中，具有强效、快速及可逆抑制血小板的特点，并且其本身具有活性不需经肝药酶活化，能够更好地防止缺血事件的发生。本文就替格瑞洛临床应用及不良反应做一综述，以为临床提供参考。

替格瑞洛，急性冠脉综合征，经皮冠状动脉介入，临床应用，不良反应

替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发并于2011年上市的选择性P2Y12受体抑制剂,属于新的化学类别——环戊基三唑嘧啶(CPTP)类，是一种新型的血小板聚集抑制剂，选择性拮抗腺苷二磷酸(ADP)，抑制ADP介导的血小板活化及聚集，其与氯吡格雷的作用机制相似[1-3]，但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12 ADP受体之间的相互作用具有可逆性，从而对血栓的形成进行抑制，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。该药无需代谢激活，具有更快、更强、更加一致地抑制血小板聚集的特性。近2年，欧洲指南将其推荐级别列在氯吡格雷之前[4-6]。国际多中心PLATO研究结果指出[7]，替格瑞洛作为一种新型二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，弥补了氯吡格雷抗血小板作用起效慢、个体差异性大等不足。本文就替格瑞洛临床应用及不良反应做一综述，为临床提供参考。

1 替格瑞洛在急性冠脉综合症(ACS)治疗中的应用

1.1 在非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)合并慢性肾脏病患者中的应用 肾功能受损使急性冠脉综合症患者预后更差，出血风险更高[8]，急性冠脉综合症合并慢性肾脏病(CKD)患者肌酐清除率(CrCl)每下降5 ml/(min·1.73 m2)，1年不良心血管事件(MACE)发生风险增加12%，死亡风险增加19%(P<0.000 1)。一项研究对严重肾损伤患者[CrCl<30 ml/(min·1.73 m2)，n=10]和肾功能正常者[CrCl>80 ml/(min·1.73 m2)，n=10]单次予180 mg替格瑞洛，两组患者侵袭性肺曲霉菌病(IPA)并无明显差异，提示严重肾损伤并未显著影响替格瑞洛对血小板的抑制作用，肾损伤患者无需调整替格瑞洛剂量[9]。PLATO-CKD研究的亚组发现:与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低急性冠脉综合症合并慢性肾脏病患者的不良心血管事件发生率和全因病死率，与肾功能正常患者相比，慢性肾脏病患者在不良心血管事件的绝对风险获益更大[10]。2015 美国心脏协会(AHA)关于急性冠脉综合症合并慢性肾脏病患者药物治疗的声明明确指出:与氯吡格雷相比，伴肾功能减退或正常的急性冠脉综合症患者使用替格瑞洛有效[11]。

1.2 在非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)合并糖尿病的高危患者中的应用 糖尿病合并冠心病的发病机制较多，除遗传因素和胰岛素抵抗外，炎性反应在糖尿病尤其是大血管病变的发生发展中也起着重要作用[12]。2型糖尿病患者的代谢存在障碍，高血糖、循环细胞因子、自由脂肪酸(FFA)、低密度脂蛋白(LDL)及其修饰形式、糖基化终产物(AGEs)、动脉壁中的细胞碎片(如凋亡细胞)等均可诱发巨噬细胞的多种反应，下调炎性信号通路，从而放大促炎细胞巨噬细胞表型的表达，使动脉粥样硬化斑块从稳定趋向不稳定[13]。急性冠脉综合症造成的粥样斑块破裂和出血可以持续刺激动脉内膜，促进炎性因子、细胞因子及趋化因子等的释放。与未合并糖尿病的急性冠脉综合症患者相比，合并急性冠脉综合症患者的心血管死亡风险增加1.8倍，心肌梗死风险增加1.4倍。

1.3 在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的应用 接受替格瑞洛治疗的157例STEMI患者为研究组，给予替格瑞洛+阿司匹林治疗；150例氯吡格雷治疗的STEMI患者为对照组，给予氯吡格雷+阿司匹林治疗。治疗1、3和6个月时，对两组患者的主要不良心血管事件发生率、血栓再形成发生率以及血常规等疗效相关的指标进行对比分析。氯吡格雷的抵抗可增加术后心血管不良事件、支架内血栓发生率[14]。因此对于稳定性冠心病患者治疗时常使用替格瑞洛替换氯吡格雷，从而有效抑制血小板聚集，降低危险事件发生率，改善预后[15]。本研究显示，两组患者分别使用替格瑞洛与氯吡格雷后，观察组不良心血管事件无增加，并且不良反应无增加，从血小板计数、ST抬高段回落情况、LVEF来看，替格瑞洛抗血小板聚集能力优于氯吡格雷，与蒋玉芳[16]研究结果相一致。

2 替格瑞洛在经皮冠状动脉介入(PCI)治疗中的应用

2.1 替格瑞洛在急诊经皮冠状动脉介入治疗中的应用 急诊经皮冠状动脉介入治疗已成为救治急性心肌梗死(AMI)患者最有效的治疗措施之一。术前及术后安全有效的抗血小板治疗是影响经皮冠状动脉介入治疗疗效及预后的重要因素。以往常采用阿司匹林与氯吡格雷联合治疗，但术后出血事件高达2%～3%。研究表明[17，18]，这与阿司匹林和氯吡格雷的抵抗有关。目前600 mg氯吡格雷联合阿司匹林是急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗指南推荐的抗血小板治疗方案，但该方案在急诊经皮冠状动脉介入治疗时存在着很大的局限性[19]。部分急性心肌梗死患者合并明显的消化道症状，对600 mg负荷剂量氯吡格雷接受存在困难。氯吡格雷起效慢，600 mg负荷剂量氯吡格雷在服药2 h后开始发挥抑制血小板聚集活性的作用[20]，用药6 h后血小板抑制作用约达90%[21]。但临床上很多急性心肌梗死患者服药至进导管室行急诊经皮冠状动脉介入治疗的时间不到2 h，尚未达到有效的血小板抑制作用；且高负荷量会增加出血风险和胃肠道反应的发生率[22]。研究显示，180 mg替格瑞洛较600 mg氯吡格雷起效更快，血小板抑制作用在服药2 h达到最强，在服药后24 h内，血小板抑制作用强于氯吡格雷。在维持治疗阶段，替格瑞洛较氯吡格雷能更有效降低血小板聚集率。研究显示，替格瑞洛总体疗效优于氯吡格雷，并可减少复合终点事件的发生。

2.2 替格瑞洛在择期经皮冠状动脉介入治疗患者中的应用 氯吡格雷抑制血小板聚集的作用受肝脏CYP2C19基因多态性的影响。因此，对于拟行经皮冠状动脉介入治疗、测定血小板聚集率高的患者建议行基因检测[23]。经皮冠状动脉介入治疗术后患者发生支架内再狭窄与血小板聚集、血液高凝状态等因素有关。对于存在氯吡格雷抵抗的患者，经皮冠状动脉介入治疗术后建议选用替格瑞洛，其抗血小板治疗临床效果明显，且主要不良心血管事件及其他不良事件发生率低。Gurbel等[24]的研究显示，对于存在氯吡格雷低反应的冠心病患者，使用替格瑞洛治疗后可明显提高其血小板抑制率，减少支架内再狭窄的发生率。

3 不良反应

3.1 呼吸困难 呼吸困难指服用替格瑞洛后新发的排除原有支气管哮喘、心力衰竭等疾病导致的呼吸困难。其特点为不伴有哮喘、端坐呼吸、胸痛及胸部紧缩感等症状特点，胸部X射线、超声心动图、血气分析、呼吸功能、N末端B型脑钠肽前体等客观检查无明显异常，停用替格瑞洛后呼吸困难有所改善。相关研究认为这与替格瑞洛增加血液中腺苷水平有关[25，26]。颜红兵等[27]认为需重视替格瑞洛引起的呼吸困难，且临床医师需学会鉴别药物或疾病本身引起的呼吸困难。大多数呼吸困难表现为一过性,且呈轻或中度，极少数重度呼吸困难者需停用替格瑞洛改为氯吡格雷等其他P2Y12受体抑制剂，但这有可能带来潜在危险。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》中认为,如患者服用替格瑞洛出现排除其他原因的不能耐受的呼吸困难持续3 d以上可考虑更换为氯吡格雷[28]。

3.2 出血风险 Husted等[29]进行了有关替格瑞洛在动脉粥样硬化患者中所进行的药动学、药效学以及安全性的随机、双盲、双哑研究，发现出血是替格瑞洛最常见的不良反应,其发生在3个高剂量(100 mg，2次/d；200 mg，2次/d；400 mg，1次/d)组增加，但是这些出血除了1例为引起血红蛋白降低的胃肠道出血外，其余为不严重的或者轻至中等的出血，主要表现为皮下或真皮出血、穿刺部位出血等；其中大部分出现在服药后1～2周，未发现主要出血及次要出血，所发现的出血全部为轻微出血，以皮肤瘀斑最为常见，其他包括流鼻血、牙龈出血、咳血等。未经特殊处理后出血好转，未中断药物治疗[30]。

3.3 心律失常 替格瑞洛可引起缓慢性心律失常，但症状较轻、时间短暂且多发于夜间，多数患者并未有心动过缓表现[31]。Scirica B M等[32]以2 908例急性冠脉综合症患者为研究对象，通过分析心电图可知，用药1周内，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者心律间隔超过3 s的发生率存在差异(5.8%vs 3.6%，P=0.006)；用药1个月后，组间比较差异无统计学意义。PLATO研究中，发现替格瑞洛克可增加Holter检出的缓慢性心律失常(包括室性间歇)，有1.7%的患者报告有晕厥、先兆晕厥和意识丧失。PLATO研究的Holter亚组(约3 000例患者)中，急性期替格瑞洛发生室性间歇的比例为6%，1个月后发生率为2.2%。本研究未调查到出现心动过缓表现的患者，仅发现3例患者出现心跳减慢症状。

综上所述，替格瑞洛是具有良好有效性与可接受安全性的新型抗血小板药物，具有广阔的应用前景。但目前有关替格瑞洛的临床试验多在欧美国家、白种人群中进行，所得试验结果并不能完全代替中国人群实际状况，因此有必要对替格瑞洛与氯吡格雷在国内使用的安全性及有效性进行大规模、长时间、多中心的随机对照研究，从而更好地指导临床使用。

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2016-09-22

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