IRE1-XBP1未折叠蛋白反应与老年疾病

刘剀葛鹏飞罗毅男

(吉林大学白求恩第一医院神经肿瘤外科，吉林长春130021)

〔关键词〕ERSR；UPR；IRE1；XBP1；老年疾病

第一作者：刘剀(1986-)，男，在读硕士，主要从事中枢神经系统肿瘤的外科治疗与基础研究。

内质网(ER)控制着蛋白质分泌途径中的关键步骤，是新合成蛋白质正确折叠为成熟蛋白质的关键场所。细胞分泌蛋白质需求增加、糖剥夺、缺氧和氧化还原环境变化等的细胞应激，会造成未折叠或错误折叠的蛋白质在ER内蓄积。这些统称为ER应激反应(ERSR)。发生ERSR时，细胞启动一系列被称为未折叠蛋白反应(UPS)的适应机制以恢复ER稳态(ER)。一方面UPS大幅降低蛋白质转录水平并介导ER相关性降解(ERAD)；另一方面诱导能促进蛋白质正确折叠的分子伴侣和酶的表达〔1〕。若ERSR持续，稳态无法恢复，UPS将介导细胞凋亡〔2〕。一些特化的分泌细胞，例如浆细胞和胰岛B细胞，蛋白质合成和分泌需求巨大，其正常生理功能的维持亦依赖于UPR〔3〕。哺乳动物细胞的UPR主要由三条信号通路构成。这些通路均由位于ER膜上的蛋白质启动，这些跨膜蛋白质能感知ER腔内未折叠或错误折叠蛋白质的蓄积，并能激活下游具有碱性亮氨酸拉链结构域(b-ZIP)的转录因子。这三对“感受器蛋白-转录因子”分别是(i)inositol requiring kinase 1 (IRE1)和X-box binding protein 1 (XBP1)，(ii)eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 (eIF2AK3又称protein kinase RNA-activated like endoplasmic reticulum kinase,PERK)和activating transcription factor 4 (ATF4)及既充当感受器蛋白又充当转录因子的(iii)activating transcription factor 6 (ATF6)〔1〕。其中IRE1-XBP1通路的靶基因参与调控典型活跃分泌细胞的特征性活动，如蛋白质的折叠、转位和分泌及脂类合成、ERAD等。eIF2AK3/PERK-ATF4通路一方面全面减少蛋白质翻译总量以减少进入ER的蛋白质流量，另一方面eIF2AK3/PERK活化和eIF2alpha磷酸化却能促进包括ATF4 mRNA在内的5'端非翻译区具有短开放阅读框架(short ORF)的mRNA翻译。……