陈　翔，魏世辉，张卯年

中国人民解放军总医院眼科，北京 100853



·综述·

脱髓鞘性视神经炎相关生物学标志物的研究现状及展望

陈翔，魏世辉，张卯年

中国人民解放军总医院眼科，北京 100853

摘要：视神经炎指发生于视神经的一切炎性病变，是最常见的视神经疾病之一，其中以脱髓鞘性视神经炎最常见。生物学标志物能够提示疾病的病理生理过程，对于判断疾病的发展具有指示性作用。本文总结了目前脱髓鞘性视神经炎相关的生物学标志物研究现状，并对未来发展提出了展望。

关键词：视神经炎；脱髓鞘；生物学标志物

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：122-127

视神经炎是中青年最主要的致盲性眼病，可严重影响患者及其家庭的生活质量，给社会带来巨大负担。视神经炎主要包括脱髓鞘性、感染性及自身免疫性视神经炎，目前临床上所指的视神经炎主要为脱髓鞘性视神经炎。由于视神经炎是涉及交叉学科的疾病，其研究在全球范围内尚处于起步阶段。

脱髓鞘性视神经炎可独立发病，也可作为多发性硬化(multiple sclerosis，MS)或视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)的一部分。根据美国视神经炎治疗试验(Opticneuritis Treatment Trial，ONTT)报道，单次脱髓鞘性视神经炎发作后，约38%的患者在10年随访中进展为MS[1]，约50%的患者在15年随访中进展为MS[2]。Rodriguez等[3]研究则发现，视神经炎患者15年进展为MS的几率为53%。2006年Wingerhuck等[4]公布的NMO诊断标准中，将视神经炎列为诊断NMO的必要条件，目前该诊断标准已被广泛接受。有研究表明，约半数NMO患者以视神经炎为首发临床表现[5- 8]。

美国国立卫生研究院将生物学标志物定义为：一类可以作为生理和病理进程或对某种治疗干预药物有反应的指示剂[9]。理想的生物学标志物应具备以下特点：(1)与潜在病变的关键特征相关联；(2)可通过确切的神经病理改变加以验证；(3)可于病程早期检出；(4)可鉴别与之相似的疾病；(5)非侵袭性方法；(6)应用简便且费用可以接受。

MS相关性视神经炎和NMO相关性视神经炎在临床表现和治疗手段上存在区别，因此早期识别意义重大。目前针对脱髓鞘性视神经炎的生物学标志物还鲜见报道，由于其与MS及NMO的高度相关性，故推测可将MS及NMO的生物学标志物应用于脱髓鞘性视神经炎的早期诊断和病程预测，指导视神经炎的临床治疗。本文总结了MS和NMO的生物学标志物，以期为脱髓鞘性视神经炎的早期诊断工作提供一些新思路。

髓鞘少突胶质糖蛋白

髓鞘少突胶质糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)定位于中枢神经系统髓鞘的最表面，是一种针对T细胞的自身抗原和产生脱髓鞘的自身抗体[10]，只占中枢神经系统髓磷脂的很少一部分(占中枢神经系统髓鞘蛋白的0.05%)，但由于其定位于髓磷脂最表面[11- 13]，因此可成为抗体被抗原识别。目前尽管已进行了大量研究，但MOG的确切功能仍不清楚，根据结构和定位提示其可能作为黏附分子，使中枢神经系统的髓鞘纤维胶黏在一起[14]。此外，MOG可结合补体成分C1q，故能够调节经典补体途径[15]。最近研究显示，MOG也可作为风疹病毒识别宿主细胞的受体[16]。MOG可通过两种不同的方式参与中枢神经系统的自身免疫性疾病：(1)由MOG特异性T细胞引起中枢神经系统炎症；(2)由抗MOG抗体诱发脱髓鞘过程——轴突的髓鞘丢失是MS病理学改变存在的一个典型特征[17]。

抗MOG抗体可以出现在不同的脱髓鞘性疾病，如：儿童MS、急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyeliti，ADEM)、抗水通道蛋白4阴性的视神经脊髓炎以及视神经炎，但在成人MS中最常见[18]。近来研究表明，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)模型中，只有识别MOG的非连续表位抗体才具有脱髓鞘潜力[19]。通过提取和纯化技术，使用全长小鼠MOG片段转染哺乳动物细胞，可以检测MS患者和健康对照组的抗MOG抗体。该研究结果表明，IgM抗体水平在首次脱髓鞘的患者中较高，而复发型MS组和健康对照组的抗MOG抗体浓度较低。此外，在小儿MS和急性播散性脑脊髓炎患者中可以找到正确折叠MOG抗体，而在成年MS患者中则很少检测到抗MOG抗体，其原因尚不明了，可能与这两种中枢神经系统疾病(急性播散性脑脊髓炎和MS)的发病机制不同有关[20]。

髓鞘碱性蛋白

由于髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)可以成功诱导EAE，因此被怀疑是一种可疑的自身抗原。有文献报道，MBP可在病毒感染后的脑脊髓炎中发挥作用，在MS患者血液中能检测到MBP的活化T细胞[21]。可采用次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶得到MBP特异性T细胞克隆[22]。研究表明，基因多态性与MBP相关，MS患者的HLA-DR2a和DR2b分子产生的HLA-DR2Dw2单倍体可作为髓鞘自身抗原hMBP的限制元件。HLA-DR2a分子存在至少5种不同的针对T淋巴细胞的特异性hMBP表位，从供体获得的抗-hMBP T细胞具有不同的抗原特异性和HLA特异性[23]。然而，目前针对该抗原为基础的诱导T细胞耐受的治疗方法效果尚有限[24]。

有文献报道，目前至少存在两种不同免疫形式的MS：(1)在脑脊液和中枢神经系统中具有抗MBP抗体和更典型的炎症特征，此种较为常见；(2)与脑脊液和中枢神经系统的抗-PLP抗体相关，炎症反应较为轻微，此种较为少见[25]。这些自身抗体可以特异性结合MS患者和狨猴变应性脑脊髓膜炎模型中崩解的髓鞘组织[26]，并参与中枢神经系统的脱髓鞘过程。Reindl等[27]将早期和晚期MS患者血清抗-MBP抗体的出现频率进行分析，结果发现两者具有差异性，急性期MS抗-MBP抗体频率最低(12%)，而在此期间复发-缓解型(32%)和慢性进展型MS(40%)血清抗-MBP抗体出现频率增加，提示抗MBP的反应具有时间积累效应。

髓鞘蛋白脂蛋白

髓鞘蛋白脂蛋白(proteolipid protein，PLP)为哺乳动物中枢神经系统髓鞘和PLP基因家族成员的主要蛋白质，是一种进化上保守的膜镶嵌蛋白，也是MS潜在自身抗原[28]。PLP参与少突胶质细胞形成神经元髓鞘的过程[29]，在MS发病过程中，针对PLP的T细胞反应发挥了重要作用，该作用与HLA-DR2和HLA-W15相关[30- 31]。此外有研究显示，在MS患者和正常对照组中，识别MBP和PLP的CD4+T细胞数目相等[32]。PLP和特异性T细胞在HLA-DR2阳性MS比非HLA-DR2 MS更常被检出，表明HLA-DR2限制性T细胞识别参与了MS的病理过程[33]。升高的抗PLP抗体滴度显示其在MS患者的潜在病理生理机制，与脱髓鞘相关的抗PLP抗体可以同时识别PLP基因家族在神经元的表位，进而影响其功能[34]。

水通道蛋白4

水通道蛋白4已被定义为参与NMO自身免疫反应的特定靶分子，也是第1个在自身免疫性疾病中被认为是攻击靶点的水通道蛋白，该分子集中在NMO患者的中枢神经系统细胞膜上表达，位于血脑屏障星形胶质细胞的足突[35]。NMO是一种炎症性脱髓鞘性疾病，可选择性影响视神经和脊髓[36- 37]，以往被认为是MS的一种变异亚型，并经常被误诊为MS，但其预后和治疗与MS截然不同，故可被视为一类新的自身免疫性通道疾病[38]。NMO疾病发作优先累及视神经和脊髓，并因此而得名。除了NMO，水通道蛋白引起的自身免疫在儿童中枢神经系统也很常见。但在水通道蛋白产生自身免疫的儿童，初始攻击神经症状通常包括大脑。目前在NMO发病过程中，水通道蛋白4的致病作用仍不十分明确[39- 40]。然而，高特异性抗水通道蛋白4(NMO-IgG)抗体的发现使NMO能够更早被识别[41]。NMO-IgG抗体是NMO疾病特异性的抗体，其靶抗原是水通道蛋白4[42]。初步实验表明，NMO-IgG抗体可以调节水通道蛋白的功能和补体特性，这意味着它有可能成为NMO的致病因素[43]。NMO-IgG抗体阳性的NMO患者有特征性临床表现，此类患者常合并其他自身免疫性反应[44]。一项评估日本MS患者NMO-IgG抗体水平的研究显示，合并长脊髓病变的视神经脊髓型MS患者的NMO-IgG抗体阳性检出率较高[45]。

理想的脱髓鞘性视神经炎生物学标志物

理想的脱髓鞘性视神经炎生物学标志物应该具有二元性，在脱髓鞘性视神经炎中表达，但在健康人或其他疾病人群中不表达，并且其表达水平随着疾病的进展或消退而改变。因为脱髓鞘疾病的异质性，理想的生物标记物可被细分为不同的种类。诊断性生物标志物应与疾病的发生密切相关，与疾病活动相关的生物标志物应该与病理生理过程的变化相关。由于对脱髓鞘疾病发病机制的理解尚不完全明了，与神经变性和修复相关的诊断学生物标志物目前最受青睐，因为这类标志物有望成为控制疾病进展的治疗学标志，或应用于神经保护性药物的临床试验。疗效监测生物学标志物应与治疗后的临床反应相关。生物标志物可以包括以下几个类型：DNA、RNA或蛋白质[46]。选择一个类型的生物标志物依赖于其检测技术。以MS为例，在检测MS的生物学标志物中，绝大多数是蛋白，其中抗体居多，这提示以检测体液免疫反应为目的的生物学标志蛋白能够更方便地融入临床实践。由于脑脊液靠近靶器官，脑脊液中生物学标志蛋白可较好地反映MS时中枢神经系统的病理生理过程，因此是MS最真实准确的生物学标志物。但是，由于抽取脑脊液为有创检查，故其临床应用存在一定的局限性。由于外周血采集相对于脑脊液采集损伤性较小，因此在临床工作中更容易开展。而使用其他体液，如尿液、泪液或唾液进行生物学标志物检测则较为少见。在某些情况下，脑脊液与体内其他体液的变化不具有一致性(例如在泪液中检测到的IgG寡克隆区带)[47- 48]，因此对其他体液的研究有待进一步加强。对生物标志物的发现往往需要利用基因组和蛋白质组学技术[49- 50]，以PCR或基因阵列为基础的技术可用于DNA或RNA的生物标志物检测，ELISA则用于蛋白质生物标志物的检测[51]。可根据临床工作需要，设计出不同的蛋白质、DNA或RNA 生物学标志物检测手段。尽管DNA作为生物学标志物有诸多优点，但其在临床实践中应用较少。用于测量生物标志物的理想测试应具有良好的可分析性和临床精度[52- 53]，而最重要的是对患者疗效进行评估。

生物学标志物发展的方向

标准化生物学标志物操作流程的制定和生物样本库的建立使得多中心体液样本采集和检测变为现实[54]。MS基因研究就是通过对MS患者和对照组DNA样本的收集，完成了对候选基因的验证[55- 56]。而在基于蛋白质或细胞的生物标记物研究中，样品的采集、处理和存储将更加重要[57]。

临床医生希望生物学标志物能够敏感地体现出疾病病程，这就要求生物学标志物能够诊断疾病，并对疾病的预后和疗效进行反馈。此外，即使回顾性研究和横断面研究已提示生物学标志物与疾病具有很强的关联性，但仍需进行前瞻性临床试验来验证其临床应用前景。在此背景下，第2和第3阶段的临床试验尤为重要[58]。

脱髓鞘疾病患者的个体化治疗具有多样性的特点，因此对于诊断明确的MS或NMO患者，应给予适当的治疗，这就需要开发出治疗反应相关的生物标志物来预测患者的疗效，并确定发生药物不良反应的风险，药物基因组学技术有望达成这一目标[59- 60]。β干扰素常常用来缓解MS的病情，但是在疾病的疗效标准上并不包括评价β干扰素治疗效果这一项[61]。对β干扰素的不同研究使用的评价标准不同，导致出现不一致的研究结果。同样，药物基因组学研究需要一个更好的设计，比如安慰剂组的选择。目前研究还不能够分辨疾病的病程改变来自于自然病程的改变还是真正的治疗反应。

对脱髓鞘性疾病认识的迅速增长为各亚专业之间的整合提供了契机，整合不同类型的数据，如将临床、放射学和生物学引入疾病预测模型，有望预测疾病病程的发展和预后。理想情况下，这些模型应该能够使MS生物标志物的预测更加容易，可通过单一或联合方式预测疾病结局。例如，对于一个以脱髓鞘性视神经炎为表现的临床孤立综合征患者，可结合其影像学数据和已知相关的生物标志物建立预测模型，评估视神经炎向MS或NMO转化的风险[62]。

展望

越来越多的生物标记物被证实在MS与NMO的研究中，对疾病的诊断、治疗及预后有着重大意义。然而作为与MS和NMO关系极为密切的视神经炎生物标记物却少有研究。根据最新颁布的中国视神经炎诊断和治疗专家共识，视神经炎可分为：(1)特发性视神经炎，包括特发性脱髓鞘性视神经炎(即MS相关性视神经炎)、NMO相关性视神经炎和其他脱髓鞘性视神经炎；(2)自身免疫性视神经炎；(3)感染性或感染相关性视神经炎；(4)其他无法分类的视神经炎[63]。由于脱髓鞘性视神经炎在发病之初临床表现多样，难以准确对疾病转归进行分类。因此，关于视神经炎生物标记物的研究有待于进一步开展，从而可以使脱髓鞘性视神经炎的患者在早期就得到最有效的诊断，进而开展针对性治疗。

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Research Advances in Biomarkers for Demyelinating Optic Neuritis

CHEN Xiang，WEI Shi-hui，ZHANG Mao-nian

Department of Ophthalmology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China Corresponding author：WEI Shi-huiTel：010- 66938175，E-mail：chenxianghoo@163.com

ABSTRACT：Optic neuritis refers to all inflammatory diseases in the optic nerve. The most common type is demyelinating optic neuritis. Biomarkers can indicate its pathophysiological process and thus are useful in disease diagnosis and treatment. This article reviews the known biomarkers for demyelinating optic neuritis.

Key words：optic neuritis；demyelinating；biological markers

(收稿日期：2014- 08- 05)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.023

中图分类号:R774.6

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)01- 0122- 06

通信作者：魏世辉电话：010- 66938175，电子邮件：chenxianghoo@163.com