王 莹 赵自刚 牛春雨

(河北北方学院微循环研究所，河北 张家口 075000)



内毒素休克微循环与血液流变性的变化

王 莹1赵自刚 牛春雨

(河北北方学院微循环研究所，河北 张家口 075000)

内毒素休克；微循环；血液流变性

内毒素性休克常由革兰阴性杆菌引起，据估计，每年至少有75万例患者发生内毒素休克或感染性休克，其中超过21万人因此丧命〔1〕。内毒素性休克发生后，循环系统出现一系列重要的特征性变化，包括：顽固性低血压、广泛微血栓、血流动力学异常、微循环障碍等。微循环障碍及血流动力学异常在内毒素性休克导致多器官损伤的过程中起着重要作用。本文针对内毒素休克发展进程中，微循环障碍、血液流变学异常的表现、机制及针对二者防治内毒素休克的研究进展作一综述。

1 微循环障碍

微循环是指血液、淋巴液、组织液的流动，是循环系统中最基本的结构和功能单位，也是组织细胞代谢的重要保证，承担了组织细胞氧与能量的供给与代谢废物的转运。由于微循环具有巨大的内皮表面积，故也被称为全身最大的器官；因此，有报道称微循环障碍是脓毒症引起多器官损伤的“发动机”〔2〕。从总体来看，内毒素休克后出现的微循环障碍应包括血液微循环障碍、淋巴微循环障碍及组织通道结构与功能的障碍；但长期以来，受研究方法的限制，对淋巴微循环与组织通道的研究较少〔3〕，对血液微循环的关注较多。

1.1 内毒素休克后血液微循环的变化 内毒素性休克引起了微循环低灌注，即使进行充足的液体复苏，血压仍持续保持在一个较低水平，一般收缩压在60 mmHg以下，这种持续性低血压进一步导致组织灌流量下降，引起组织缺氧，致使无氧呼吸增强，乳酸堆积，代谢性酸中毒，从而导致细胞代谢障碍，加重能量代谢障碍，进而导致器官功能障碍直至死亡〔4〕。研究〔5〕表明，体内注入脂多糖(LPS)或腹膜炎导致内毒素性休克后，可灌注的密集血管网显著减少，间歇性灌注的微血管显著增加，这是引起组织低灌注的一个重要原因；同时，毛细血管密度降低，大大增加了氧的弥散距离，从而导致组织摄取氧气的能力下降，加重能量代谢障碍〔6〕；此外，也观察到肠系膜微动脉、微静脉口径缩窄，流速变慢〔7〕。

针对内毒素休克或脓毒症患者的临床研究〔8〕表明，微循环低灌注导致器官损伤，并大大提升死亡的风险性。在患者微循环状态监测的过程中，由于舌下腺微循环便于观察，因此，舌下腺微循环成为临床脓毒症患者评价微循环障碍的一个重要指标。De Backer等〔9〕应用正交偏振光谱和测流暗视野成像仪，观察252例重症病人的舌下腺微循环，结果发现脓毒症患者舌下腺微循环的灌注比例与死亡率有高度相关性，随着微循环灌注比例的逐渐升高，病人存活率出现显著提高；通过每天的临床观察发现存活下来的患者都有舌下腺微循环的明显改善，因此，改善舌下腺微循环的灌注状态成为临床上治疗脓毒症患者的一个较好的预后指标。Trzeciak等〔10〕研究也发现，在复苏早期提高舌下腺微循环的状态能显著降低24 h后的器官衰竭率。可见，血液低灌注在内毒素休克的发病过程中具有重要作用，恢复血液灌注将是防治内毒素休克的重要方向。

1.2 内皮损伤在内毒素休克血液微循环障碍中的作用 内皮细胞位于血管壁的内表面，在生理状态下具有抗凝、抗黏附的作用，同时也参与调控血管舒缩运动，具有多种生理功能〔11〕。炎症、氧化应激均可导致内皮功能障碍，内皮功能变化在内毒素休克后微循环障碍中发挥巨大的促进作用。内毒素休克后，血管内皮细胞损伤引起的胶原暴露，激活凝血链条，形成血栓，并引起出血，导致弥散性血管内凝血(DIC)〔12〕；氧自由基、细胞因子、前列腺素类物质的释放，引起内皮细胞释放细胞间黏附分子(ICAM)-1、血管细胞间黏附分子(VCAM)-1、P选择素等黏附分子，增加了炎细胞与内皮的黏附，进一步放大炎症反应〔13〕；在静脉注射LPS引起的内毒素休克大鼠的肠系膜血液微循环的研究〔7〕中发现，注射LPS后，在ICAM-1增加的同时，白细胞黏附随时间进行性增加；血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)和前列腺素等血管舒张因子，降低了血管对收缩活性药物的反应性，失去调节微血管舒缩运动的能力，出现了微血管网络的小动脉对儿茶酚胺类物质血管活性药物的反应性下降，从而导致血管功能障碍〔14〕；有报道〔15〕指出，气体信号分子硫化氢参与内毒素性休克后血管内皮功能障碍及血管低反应性的形成过程。这一切，又进一步加重微循环障碍。因此，内毒素休克后内皮损伤是微循环障碍的一个重要特点及发病机制，以干预内皮损伤为靶点可能是防治内毒素休克的一个重要措施。

1.3 内毒素休克后淋巴微循环的变化 淋巴系统作为血液循环的一个重要辅助系统，在体液平衡、脂类转运、免疫调节、新陈代谢等多方面发挥重要作用。肠系膜活体淋巴微循环观察发现，静脉注射LPS后，肠系膜淋巴管的最大收缩口径、最大舒张口径、静态口径降低，淋巴管收缩性指数降低〔7〕。在失血性休克的研究中发现，良好的淋巴微循环功能有利于休克的逆转；但调控内毒素休克后的淋巴微循环，是否有利于内毒素休克后的防治，尚不清楚。至于内毒素休克后组织通道的变化，目前的研究均未涉及。

2 血液流变性异常

血液流变学是生物力学与生物流变学的分支，主要观察血液黏度(包括全血黏度、血浆黏度)、细胞流变特性(包括红细胞变形性与聚集性、白细胞黏附功能、血小板黏附与聚集功能)及血液凝固性变化，研究血液的宏观与微观流变性规律。研究〔16～19〕表明内毒素性休克引起血液流变性出现不同程度的异常，表现为血液高黏、高聚、高凝，红细胞变形性降低，白细胞黏附增多，成为氧供障碍、微循环障碍的重要发病学基础，形成微循环障碍与血液流变性异常的恶性循环。

2.1 血液黏度的变化 大量实验研究〔16～19〕表明，静脉注射细菌内毒素或LPS后均引起大鼠、兔等实验动物的全血黏度、血浆黏度增高，出现高黏血症。血液黏度增加引起循环阻力升高、血流速度减慢，引起血管内皮及组织细胞的缺血缺氧；血管内皮细胞缺血性损伤导致微血管通透性增加、血浆外渗、血液浓缩，进一步加重高黏血症与微循环障碍；组织细胞缺血性损伤导致器官损伤，如引起心肌损伤，则进一步导致由于循环动力不足引起的微循环障碍。除血液浓缩、纤维蛋白原等急性时相反应蛋白增加引起血液高黏外，Sallisalmi等〔20〕检测内毒素性休克病人血浆总透明质酸浓度，发现过量释放大分子透明质酸导致血液黏度增高。

2.2 细胞流变特性的变化 红细胞在调节血流及氧气输送方面起到重要作用。在内毒素休克早期，受缺氧因素的影响，红细胞能释放三磷酸腺苷(ATP)和NO进而起到舒张血管的作用，保证组织的需氧量；随着缺氧时间的延长，红细胞本身的结构发生改变，变形性显著降低，与内皮细胞的黏附性增加〔21〕；Bateman等〔22〕研究也表明，过量的NO降低红细胞的变形性。此外，在多个内毒素休克动物模型上，也发现红细胞的变形性低下、聚集性增加、红细胞电泳能力下降〔7，16～19〕。红细胞流变特性异常进一步加重了微循环障碍，而红细胞流变性异常的发生机制需要进一步研究。

白细胞流变性在近年来危重病的研究中受到关注。内毒素休克后，受LPS及ICAM-1等黏附分子的作用，促进中性粒细胞活化、黏附与扣押，导致小静脉堵塞，引起微循环障碍〔23〕。张利利等〔7〕通过LPS攻击大鼠模型，运用Olympus微循环显微电视录像系统观察肠系膜上细静脉壁上白细胞黏附数显著增加，同时发现血浆P-选择素和ICAM-1显著增高。进一步研究发现，P-选择素通过激活白细胞，促进白细胞与血小板相互作用，并引起血小板聚集，导致微血栓形成，加重微循环障碍；而微循环障碍反过来又使得血流剪切力降低，进一步加促白细胞黏附〔24〕。白细胞黏附、活化，释放更多的蛋白酶、自由基及促炎介质，进一步引起炎症反应的瀑布效应，加重血管内皮细胞及组织细胞损伤，加剧微循环障碍与器官损伤。

此外，覆盖于内皮细胞上的一薄层葡糖胺聚糖，即糖蛋白复合物，能促进红细胞流动，防止白细胞和血小板黏附于血管内皮；内毒素性休克后，糖蛋白复合物显著降低，进而促进白细胞和血小板的滚动、聚集及向内皮细胞的黏附〔25〕。这成为白细胞流变性异常的又一重要因素。

2.3 血液凝固性的变化 内毒素休克引起的缺氧、酸中毒，在引起血管内皮损伤、血小板聚集的同时，进一步激活的内源性凝血系统及共同途径，引起血液高凝，出现微血栓；纤维蛋白凝块广泛生成，堵塞微血管，降低氧输送能力，导致器官衰竭〔26〕。同时，组织纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制因子-1的平衡失调，引起纤溶活性下降〔27〕，加之大量微血栓的形成引起的消耗性低凝，导致机制发生出血与DIC。一旦发生DIC，受多种因素作用，在血管扩张的同时，血管内皮细胞之间的紧密连接损伤导致血管通透性增加，加之炎症因子诱导的白细胞-内皮细胞的活化和损伤，进一步导致毛细血管渗漏综合征的发生，引起组织间水肿和低血容量性休克，成为微循环障碍与血液流变性异常的促进因素〔28〕。

3 针对微循环障碍与血液流变性异常防治内毒素休克

微循环障碍与血液流变性异常在内毒素休克的发展进程中发挥重要作用；引起微循环障碍的诸多因素及其后果，与引起血液流变性异常的众多原因与后果之间互相联系、互相促进、互为因果，二者形成的恶性循环是内毒素休克发展至多器官衰竭过程中的重要发病学环节。因此，从改善微循环与血液流变性方面，探讨内毒素休克防治的诸多措施，开展综合性防治，改善微循环与血液流变性，恢复组织灌注，对于减少器官损伤、延长生存时间、提高生存质量具有重要意义。

3.1 血管活性药物的使用 由于神经体液因子、旁分泌、机械感知传导途径的相互作用调节了内毒素性休克后微循环的灌注〔29〕。故针对微循环障碍，在进行液体复苏的基础上，联合使用血管活性药物，提高组织的灌流量，提高微血管的灌流比例，降低灌流血液的非均质性，这是恢复血流动力学的关键〔30〕。Thooft等〔31〕应用去甲肾上腺素，将脓毒症休克的平均动脉压提升到65 mmHg以上，在增加心输出量的基础上，提高了微血管功能，并降低了血中乳酸盐的浓度。Wafa等〔32〕应用去氨加压素，能有效干预LPS的作用，提高内毒素休克大鼠肠道微血管的灌注量，降低炎症反应及白细胞活化，减少白细胞黏附，改善微循环。Fink等〔33〕在脓毒症模型上观察了多巴酚丁胺对脓毒症休克大鼠肝功能及肝脏微循环的影响，结果发现10 μg/kg多巴酚丁胺预处理能显著改善脓毒症大鼠肝功能及肝脏微循环，提高生存率；而在β1肾上腺素能受体拮抗剂存在的情况下，作用不显著；结果表明多巴酚丁胺预处理改善肝功能及肝脏微循环的作用可能是通过活化β1肾上腺素能受体实现的。

3.2 抗凝蛋白的使用 由于内毒素休克后血液高凝引起的微血栓是加重微循环障碍与血液流变性异常的关键因素，故目前学者们尝试从改善血液凝固性的角度治疗内毒素休克。Donati等〔34〕给13例脓毒性休克患者输注重组的活化蛋白(aP)C，可显著提高患者平均动脉血压，提高可灌注微血管的密度，增加微血管血液流动系数，降低血流黏滞系数，明显改善内毒素性休克的微循环障碍。Iba等〔35〕在LPS复制的脓毒症休克大鼠模型上，发现注射抗凝血酶与血栓调节蛋白可显著降低与内皮细胞黏附的白细胞数量，抑制白细胞活化，明显改善血流动力学指数，改善微循环灌注状态。

3.3 中药的应用 尽管人们深入探讨了内毒素休克的发生机制，并从改善微循环与血液动力学、减轻炎症反应等方面采取了多种治疗措施，但仍缺乏有效、多靶点的干预措施。近年来，随着我国中药药理学的发展，中药在内毒素性休克的治疗中发挥了越来越大的作用。研究〔16～19〕表明，人参二醇组皂苷、醒脑静注射液、复方丹参注射液、牛珀至宝丹均可明显降低内毒素休克后的高黏血症，提高红细胞刚性指数与变形能力，从而改善微循环。有学者应用穿心莲内酯滴丸对内毒素休克大鼠进行预处理，可明显改善肺微循环，减轻氧化应激导致的肺损伤，增加生存时间〔36〕；中药组方麻杏石甘汤后处理，可改善LPS导致的肺微血管高通透性和炎症反应〔37〕；大黄素预处理和后处理，均可有效抑制LPS导致的白细胞迁移、活性氧产生、白蛋白漏出，减少肠系膜组织Toll样受体(TLR)4、核转录因子(NF)-κB p65、ICAM-1、酸性糖蛋白(AP)-1的表达，改善肠系膜微循环〔38〕；丹酚酸B预处理能明显减轻LPS导致的肺微循环障碍，减少白细胞黏附与白蛋白渗漏，降低肺组织水通道蛋白(AQP)-1、AQP-5表达〔39〕；中药复方益气复脉前处理亦能有效改善LPS攻击引起的肠系膜微循环障碍〔40〕。这些研究均表明，多种中药单体、中药复方对内毒素休克的微循环障碍与血液流变性异常具有良好的干预作用。

综上，微循环障碍、血液流变性异常在内毒素休克的发展进程中发挥着重要作用，以微循环障碍、血液流变性异常为靶点采取的多种干预措施，对内毒素休克的防治也发挥了积极有效的作用。但内毒素休克的发病机制复杂，多种因素既有独立的作用，又有互相促进、互为因果或互为拮抗的作用，因此，应深入探讨其病理生理机制，进行深入的基础与临床研究，注重转化医学研究，这对于决策内毒素休克的治疗措施具有重要的作用。同时，也应该认识到，由于内毒素休克发病的复杂性，必须开展多靶点、多层面的药物研究；目前，中药的应用、发展已出现了良好的势头，相信，随着中药药理学研究的深入，一定会为内毒素休克的防治提供新的策略。

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〔2015-07-21修回〕

(编辑 冯 超/王一涵)

河北省高校百名创新人才支持计划(BR2-105)；河北省教育厅科研项目(2007407)

1 河北北方学院附属第一医院

牛春雨(1967-)，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事休克研究。

王 莹(1985-)，女，硕士，护师，主要从事休克的基础与临床研究。

R364.1+4；R331.3+5

A

1005-9202(2016)19-4936-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.123