杨秀伟，富力

(1.北京大学 天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京大学 药学院 天然药物学系，北京 100191；2.大连富生天然药物研究院，辽宁 大连 116600)

人参中三萜类化学成分的生物学活性和药理学作用△

杨秀伟1*，富力2

(1.北京大学 天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京大学 药学院 天然药物学系，北京100191；2.大连富生天然药物研究院，辽宁 大连116600)

人参为五加科多年生草本植物，作为中药和新资源食品应用越来越大众化，在全世界的销售逐渐增长。人参的治疗作用已有广泛的研究，其有效成分人参皂苷具有多样性生物学活性和药理学作用。市场上，有人参根制成的人参标准提取物G115(商品名称为Ginsana)，含有4%人参皂苷。在1963年从人参根分离鉴定出人参皂苷前，人参的现代意义上的作用机制不甚清楚，嗣后，人们致力于每个人参皂苷的功能和分子作用机制评价，1975年后人参皂苷的研究报道呈指数增长。本文评述过去几年间人参及其皂苷重要的生物学活性和药理学作用研究，包括安全性评价、对中枢神经和心脑血管系统的影响、免疫调节活性、对内分泌系统和抗应激作用、抗炎作用、肿瘤细胞毒活性和抗癌作用、抗糖尿病和减肥作用、降脂作用、保肝作用、抗骨质疏松作用、抗疲劳作用、抗老化作用，以及其他作用等，以期为明确人参的药效物质基础提供循证医学依据。

人参；生物学活性；药理学作用；人参皂苷；药效物质基础

五加科(Araliaceae)人参属(PanaxL.)多年生草本植物人参PanaxginsengC.A.Meyer，从古论今，是大自然恩赐给人类的“上品”，无论是古代的一味人参单独应用的“独参汤”、配伍应用的各类复方，还是含有人参的现代中药及其制剂，滋补、祛邪、强身健体、延缓衰老是其优势功效。人参在中国的药物学应用，可上溯到3000年以前[1]，12世纪由Marco Polo传入欧洲。传统的人种药理学(ethnopharmacology)的伟大实践、功能描述和评价，汇集成一个最强音，“人参是百草之王”。“Panax”一词，来源于希腊语“pan”，意即“所有的”，以及“akos”，意即“复原或治愈”，组合为“治百病的药”或“万应灵药”、延年益寿。从《神农本草经》记载人参根和根茎药用，《本草纲目》记载人参花性温和，味甘微苦，到《本草纲目拾遗》记载人参叶代人参根之药用，及至近代人参叶、人参总皂苷和人参茎叶总皂苷载入《中华人民共和国药典》，国家将栽培人参列入新资源食品(http：//news.xinhuanet.com/fortune/2012-09/05/c_112970866.htm)，人参的应用经历了“与时俱进”的科学履程。用现代的理论“循证”人参应用的科学性，人们一直在不懈地努力。但直到1963年从人参中分离鉴定出人参皂苷(ginsenoside，G)[2-3]，人参的研究才真正步入寻找药效物质基础的阶段，1975年以后人参的研究报道呈指数增长。1994年美国《膳食补充剂健康与教育法》[Dietary Supplement Health and Education Act(DSHEA)]公布之前，人参很少在美国市场上贩卖。前文[4-9]总结了人参物质基础的研究成果，已从人参分离鉴定了201个三萜类化合物，其中189个归属为达玛烷型三萜及其衍生物，10个归属为齐墩果酸型三萜，2个归属为羽扇豆烷型三萜；不但在含量上，而且在化学结构多样性上，达玛烷型三萜及其衍生物占绝对优势地位。本文从生物学活性和药理学作用研究的视野，总结人参的研究成果，为最终确定人参的药效物质基础提供“循证”科学依据。人参提取物水平的生物学活性和药理学作用固然重要，但每个单体化合物的作用是提取物整体作用的重要支撑，本文将从提取物和单体化合物两个层面进行归纳总结。以下叙述中，人参系指人参根和根茎，其他部位将特殊提及。

1 安全性评价

人参提取物或人参皂苷实属无毒。给予大鼠和小鼠人参根标准提取物(G115)，灌胃的急性毒性半数致死量(LD50)大于5000mg·kg-1，相当于200mg人参皂苷·kg-1；腹腔注射的LD50大于1000mg·kg-1，相当于40mg人参皂苷·kg-1。对小型猪，在2000mg·kg-1(相当于80mg人参皂苷·kg-1)剂量下未见毒性反应。在长期毒性试验中，按15mg人参根标准提取物·kg-1(约相当于0.6mg人参皂苷·kg-1)剂量饲喂给予beagle犬和生育期大鼠和小鼠90d，未见毒性反应；按4000mg人参根标准提取物·kg-1(相当于160mg人参皂苷·kg-1)剂量饲喂给予大鼠20d，亦未见毒性反应[10]。亦有实验结果显示人参根提取物灌胃大鼠和小鼠的LD50分别为750mg·kg-1和200mg·kg-1[11-12]。Chan等以人参根80%乙醇水提取物干粉为试验药物，并用高效液相色谱法测得该药物中7个主要人参皂苷G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf和Rg1的含量(w/w)分别为1.6%、0.9%、1.0%、0.6%、1.4%、0.4%和1.5%；以Fischer344大鼠和B6C3F1小鼠为实验动物。在2周的急毒试验中，人参乙醇提取物的灌胃剂量高达2000mg·kg-1，未见毒性反应；在3个月的亚慢性毒性试验中，未见毒性反应；在2年间的长期毒性试验中，亦未见毒性反应；未见致癌性[13]。红参水提取物，其内含单体皂苷(mg·g-1)G-Rb1，6.66；Rb2，2.56；Rc，2.79；Rd，0.93；Re，0.81；Rf，1.00；Rg1，0.66；Rh1，1.00；20(S)-G-Rg2，1.44；20(S)-G-Rg3，2.70；20(R)-G-Rg3，1.22，每天按500、1000、2000mg·kg-1剂量给大鼠灌胃4周，未见毒性和不良反应[14]。对于啮齿类动物，人参皂苷50～100mg·kg-1剂量似乎是安全的[10]。在鼠伤寒沙门杆菌(Salmonellatyphimurium)TM677系统，无论微粒体酶是否代谢活化，未见人参标准提取物有致突变性[10]。在鼠伤寒沙门杆菌株TA97、TA98、TA100、TA102、TA104或TA1535系统中，亦未见人参根乙醇提取物有致突变性[13]。

在急性毒性试验中，将人参茎叶总皂苷灌胃给予小鼠，未发现死亡；LD50为627mg·kg-1；亚急性毒性试验中，灌胃人参茎叶总皂苷，在大鼠、犬、家猪未见毒性反应[15]。

将人参叶粗总皂苷和总皂苷给予小鼠，静脉注射的LD50分别为381mg·kg-1和299mg·kg-1；腹腔注射的LD50分别为402mg·kg-1和306mg·kg-1；灌胃给予的LD50大于5g·kg-1[16]。提示人参口服给药更安全。

纯化的人参皂苷小鼠灌胃的致死量大于5g·kg-1，此剂量为口服最大剂量，相当于成人口服0.4g人参皂苷·kg-1[17]。给Beagle犬连续肌肉注射20(S)-G-Rg326周，未发现任何毒性反应，在7.20mg·kg-1·d-1的剂量下是安全的[18]。按20、60mg·kg-1·d-1的剂量给Beagle犬连续静脉注射人参皂苷化合物K(G-CK)90d，发现有一定的肝毒性[19]。但按总皂苷计算，服用后相应前体皂苷在体内转化为G-CK达不到此毒性浓度。

在受试人群中，适量单独给予人参没有出现不良反应。在一项人群随机双盲试验中，人参根标准提取物(G115)在4mg人参皂苷·(100mg)-1剂量，以及剂量达到114μg人参皂苷·kg-1，口服12周，没有产生可观察到的不良反应[20]。给予中国健康志愿受试者G-Rd，单剂量分别静注10、45、75mg后，其半衰期为17.7～19.3h；按照每次10mg连续给予6d，发现有轻微蓄积，半衰期为20.5h，未表现有剂量依赖性不良反应，提示其适宜在临床上用于缺血性卒中的患者[21]。

在一个为期2年、共有133名志愿受试者的试验中，按15g·d-1剂量给予人参，有14人出现不良反应。报道称人过量服用人参产生“人参滥用综合征(ginseng abuse syndrome)”，不良反应包括血压升高、胃肠道功能紊乱、失眠、神经紧张、惶惑、沮丧等[22]，这些情况下，人参用量已远超过每天的推荐用量1～2g(含4%～5%的人参皂苷)[23]。另有报道，每天服用500mg的人参皂苷片6片，产生的不良反应包括血压升高、胃肠道功能紊乱、失眠和神经紧张[24]。临床上人参的适量应用是安全的[25]。

2 生物学活性和药理学作用

2.1对中枢神经和心脑血管系统的影响

人参对神经和心脑血管系统有广泛的调节作用[4]。在体试验中，给予大鼠灌胃人参标准提取物(G115)能降低多巴胺(DA)能细胞丢失和小神经胶质细胞、α-突触核蛋白(α-synuclein)聚集物蓄积[26]、酪氨酸羟化酶(TH)和DAT阳性细胞丢失[27]。离体试验中，人参水提取物能降低细胞内活性氧(ROS)的产生、细胞色素c的释放[28]，降低Bax/Bcl-2比率和p53、caspase-3的表达[28-29]。在类固醇所致多囊卵巢大鼠模型，红参提取物通过降低卵巢神经生长因子(NGF)蛋白及其mRNA浓度调节NGF表达[30]。人参皂苷组分能增加小鼠脑去甲肾上腺素和多巴胺的含量，人参总皂苷(RTS)能调节纹状体多巴胺能神经元系统，调节突触前和突触后多巴胺受体的多巴胺能活动。预先给小鼠注射RTS能有效降低1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)所致神经细胞损伤，在神经干细胞移植后，注射组小鼠的震颤麻痹、自发活动、记忆功能的改善更为明显，脑切片可见多巴胺能神经元数量以及与相邻神经元建立的联系更为丰富。说明RTS体内用药，可以更好地降低神经系统损害，并在神经干细胞移植治疗帕金森病(PD)中发挥更好的作用[31]。离体试验中，G-Rb1能升高人多巴胺能细胞PI3K和Nrf-2核转[32]，增加酪氨酸羟化酶轴突的长度和数目[33]；能通过提高染铅小鼠体内抗氧化系统活力，改善染铅小鼠的学习记忆能力[34]；能减轻大鼠缺氧所致细胞和海马神经元损伤程度[35]。G-Rb1和Rg1都有稳定线粒体膜、增加能量产生和抑制过量Ca2+流入线粒体的作用[36]。用爪蟾卵母(Xenopusoocytes)表达的人重组GABAA(γ-aminobutyrateA)受体通道研究了G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2对抑制性配体门控离子通道活性的影响，发现G-Rc增强作用最好，其作用呈浓度依赖性和可逆性；G-Rb1的作用弱于G-Rc[37]。在脂多糖(LPS)所致神经炎和神经毒模型，G-Rd能增加NeuN(+)神经数，降低一氧化氮(NO)产生和PGE2的合成[38]。离体试验中，G-Re能升高伴侣LRPPRC、Hsp90和Hsp60的水平，活化NO信号途径[39]；在体试验中，在PD小鼠模型，G-Re能增加酪氨酸羟化酶神经数，上调Bcl-2蛋白和Bcl-2mRNA表达，下调Bax、BaxmRNA和诱导性一氧化氮合酶(iNOS)表达，抑制caspase-3裂解[40]。G-Re对东莨菪碱、NaNO2和40%乙醇所致小鼠记忆损伤有明显改善作用，其促智的机制可能是对中枢胆碱能系统及对血流变相关指标Fib和HCT的调节[41]；能改善自然衰老大鼠的记忆障碍，可能与其增强基础突触传递、促进突触长时程增强的形成有关[42]。G-Rg1的神经保护作用相关报道较多。离体试验中，在PC12细胞系模型，G-Rg1下调Bcl-2、Bcl-xl水平和Caspase-3活性，抑制DA诱导的ROS的产生、线粒体细胞色素c释放进入胞液、iNOS蛋白质水平和NO产生[43]。在培养的原代黑质神经元，降低JNK和c-Jun磷酸化；通过激活PI3K/Akt途径而抑制Bad磷酸化；抑制线粒体释放细胞色素c；增加线粒体膜稳定性[44]。在神经母细胞瘤SK-N-SH系[45]和MES23.5系[46]细胞模型，抑制6-OHDA(6-hydroxydopamine)致神经毒，与其稳定线粒体膜、上调Bcl-2基因表达、下调Bax基因表达、增强Akt磷酸化和降低ERK1/2磷酸化、活化雌激素受体(ER)和IGF-IR信号途径有关。亦有报道在MES23.5系细胞模型，G-Rg1抑制6-OHDA致神经毒，是通过抗氧化和铁调蛋白实现的[47]；抑制MPP+致神经毒，是通过升高DMT1上调和铁摄入细胞实现的[48]。G-Rg1保护过氧化氢(H2O2)所致PC12细胞氧化应激和死亡与降低核转和Akt、ERK1/2活性，降低核因子(NF)-kB/p65、kB抑制性蛋白和kB抑制性蛋白激酶复合物等的磷酸化有关[49]。在体试验中，在用MPTP诱导的PD小鼠模型，G-Rg1通过调节某些铁转蛋白降低小鼠黑质铁水平[50]；通过P38信号通路影响小鼠黑质COX-2的表达[51]；阻抑p-ERK1/2和iNOS的表达，保护DA能神经元[52]。在PD小鼠模型，亦发现G-Rg1通过IGF-IR信号通路，升高酪氨酸羟化酶和DA转运以及Bcl-2蛋白和基因水平，保护多巴胺能神经元[53]。以上结果提示G-Rg1具有明显的神经保护作用。但研究亦发现G-Rg1透过血脑屏障(BBB)的能力很差，其对神经的保护作用亦可能是直接保护BBB损伤引起的缺血，而脑内BBB是其主要靶点[54]。G-Rg1能够增加大鼠基本的突触传递和部分修复铅损伤的大鼠海马区HFS-LTP[55]；可通过干预神经元凋亡过程发挥对脑缺血再灌注损伤的保护作用，在抑制神经元凋亡方面呈现剂量-效应关系，在一定范围内，随着G-Rg1剂量的增加，抑制神经元凋亡的效果更为明显，进一步研究发现，可能与抑制脑组织p-JNK、p-c-jun、Bax的表达有关[56-57]；能诱导成年大鼠海马区神经干细胞增殖、分化，提示其具有促进神经细胞再生的作用[58]。

G-Rg2能改善拟血管性痴呆大鼠学习记忆障碍，有效调节拟血管性痴呆大鼠脑内谷氨酸受体亚基基因的表达[59]；对PD大鼠的学习记忆能力有一定的保护作用，并能防止老年斑的形成[60]，具有明显的神经保护作用[61-62]。

在小鼠脑内，20(S)-G-Rg3能抑制钙离子诱导的活性氧产生，同时显著提高线粒体能量代谢，增强ATP水平和呼吸调节比率，从而抑制MPTP(mitochondrial permeability transition pore)，产生神经保护作用[63]。RTS及其所含成分20(S)-G-Rg3，而不是所含的G-Rb1、Rc、Re和Rg1，抑制苯肾上腺素所致血管收缩，其作用是通过诱导血管平滑肌iNOS进而产生NO机制实现的[64]。

将20μmol·L-1的三七皂苷-R2(notoginsenoside-R2)与SH-SY5Y细胞预温孵24h，对6-OHDA所致细胞凋亡具有抑制作用，作用机制涉及上调P90RSK、Nrf2和MEK1/2-ERK1/2信号途径，下调BAD，增强II相脱毒酶活性和微粒体膜去极化[65]。

原人参三醇(PPT)对大鼠N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的离子电流具有抑制作用，提示其可调节NMDA受体通道活性[66]。

中枢神经是人参皂苷作用的主要靶点之一[67]。给脑缺血大鼠腹腔注射G-Rb3，可明显缓解其行为学症状，减轻其脑水肿程度，降低血清中丙二醛(MDA)含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)含量，并能减少其脑梗死面积，减轻组织病理学损伤，对大鼠局灶性脑缺血损伤有较明显的保护作用[68]；还能通过清除氧自由基、抑制脂质过氧化及Ca2+过多摄入，对脑缺血大鼠神经细胞线粒体的损伤有明显的保护作用[69]。G-Re亦具有保护大鼠脑缺血再灌注损伤的作用，其作用呈现剂量依赖性，能缩小脑部线粒体膜的平均微粘度，减少脂质过氧化的产物MDA，增加抗氧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性[70]。大鼠灌胃G-Rg1对脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用，可能由于保护了线粒体功能及抗氧自由基[71]；对脑细胞凋亡具有明显的保护作用，其机理可能与G-Rg1影响Caspase-3、Bcl-2的表达有关[72]。20(S)和20(R)-G-Rh2以及G-CK能改善脑缺血再灌注损伤[73]。G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf和Rg1对促炎细胞因子TNF(tumor necrosis factor)-α、IL(interleukin)-1β和IFN(interferon)-γ所致疼痛处置具有调节作用[74]。静脉注射G-Rg2，可增加大鼠脑血管通透性和减轻水肿；可降低犬脑血管阻力，增加脑血流量，但不降低犬血压[75]。对感染性休克大鼠按3个不同剂量(22.5、45、90mg·kg-1)静注人参二醇组皂苷，具有保护血管内皮细胞、降低休克动物全血黏度，扩张微动脉和加快血流速度的作用，能改善血液流态、微循环状态，对内毒素所致休克具有保护作用，且发现中剂量组效果最好[76]。Rb组皂苷对缺血心肌具有保护作用，能明显改善急性血瘀模型大鼠血液黏度、血小板聚集及血液流变学的异常变化[77]；G-Rb3在体外或体内皆能明显抑制腺苷二磷酸(ADP)所致血小板聚集，但对花生四烯酸或血小板活化因子所致聚集则无明显抑制作用，表现出选择性作用[78]；经尾静脉给大鼠注射G-Rg2，能明显延长大鼠体内血栓形成时间，抑制ADP所致血小板聚集[79]。给大鼠腹腔注射G-Rb1，对野百合碱(monocrotaline)所致右心室肥厚具有拮抗作用[80]；给大鼠腹腔注射G-Rg1，具有抗压力超负荷所致左心室肥厚的作用[81]。给大鼠灌胃G-Rg1，治疗大鼠心肌梗死时，可动员骨髓干细胞归巢于缺血心肌，有效促进微血管形成，通过上调VEGF和VEGF受体Flk-1的表达，促进血管再生，促进缺血心脏功能恢复[82]；能增加严重缺血急性期心肌组织产生的VEGF的表达，并可刺激心肌梗死区的血管生成[83]；通过与糖皮质激素受体结合，激活血管内皮细胞内的PI3K/Akt通路，促进血管内皮细胞产生NO，扩张冠脉血管，增加冠脉血流量[84]。G-Rb1亦能使心肌细胞释放NO、降低细胞内游离Ca2+[80]。提示它们可能是人参抗心肌肥大效果的物质基础。

在抗血小板凝集活性试验中，G-F4、Rg6、Rk3对花生四烯酸所致血小板凝集具有抑制作用，半数抑制浓度(IC50)分别为114、76、128μmol·L-1。在红参特有的7个皂苷G-F4、Rg6、Rh4、Rk3、Rs3-Rs5中，对U46619(血栓烷A2仿生药)所致血小板凝集，G-F4、Rg6、Rh4、Rk3抑制活性最强，IC50分别为87、286、119、187μmol·L-1，大大强于阳性对照药乙酰水杨酸(IC50为468μmol·L-1)。G-F4、Rg6和Rh4对ADP和胶原所致血小板凝集几乎没有抑制作用；乙酰化的G-Rs3、Rs4和Rs5对ADP、花生四烯酸、U46619和胶原所致血小板凝集的作用都很弱[85]。

自发性高血压大鼠(SHR)在心肌缺血再灌注损伤(IR)造模之前，每日灌胃一次人参茎叶皂苷(GSLS)，可显著改善SHR心肌舒缩功能，改善心肌代谢，增强抗氧化活性和诱导内源性心肌保护物质的释放，说明GSLS的预适应对心肌IR具有保护作用[86]。

2.2免疫调节活性

对免疫系统的调节作用，是人参的重要功能之一。G-Rb1是人用纯化vero-细胞狂犬病疫苗的有效佐剂[87]。G-Re能同时增强ICR小鼠的Th1和Th2型对流感疫苗H3N2的免疫应答，提示具有免疫佐剂的作用[88]。G-Rg1能激活Th1免疫途径[89]；可同时增强Th1和Th2型免疫反应水平，具有较强的免疫佐剂功能。因此，G-Rg1可能是RTS中有效的免疫佐剂成分[90]。人参多糖可能是人参免疫调节活性的一类重要成分[91]。

2.3对内分泌系统和抗应激作用

人参能诱导雌激素作用，包括有弥漫性乳腺块致乳腺痛和绝经后阴道出血女性患者[92]。

长期处于应激状态可能会缩短寿命。给LACa小鼠(8周龄和52周龄)按8mg·kg-1剂量灌胃人参提取物，虽然没有影响小鼠的寿命，但影响小鼠对温和应激的行为反应[93]。低剂量给予大鼠人参提取物，能够增强其自发运动，但高剂量则呈相反的作用[94]。

给小鼠腹腔注射RTS或G-Rc，可显著降低固定应激或腹腔注射促肾上腺皮质激素引起的血浆皮质酮水平，但不影响固定应激引起的血浆促肾上腺皮质激素水平的升高。提示RTS或G-Rc是通过阻断促肾上腺皮质激素对肾上腺的作用而抑制固定应激引起的血浆皮质酮水平增加的。但在非固定应激状态下，相同剂量的RTS具有升高小鼠血浆皮质酮水平的作用，提示RTS具有双向调节作用[95]。RTS能抑制应激性血浆IL-6含量升高，其作用是通过阻断去甲肾上腺素和/或肾上腺素引起的巨嗜细胞中IL-6含量的增加而引起的[96]。在固定应激沙土鼠前，按100mg·kg-1剂量灌胃RTS或按10mg·kg-1剂量分别灌胃G-Rb1和Rg3，通过测定脑区多胺的水平来评价其抗应激作用。结果表明它们皆能阻断鸟氨酸脱羧酶活性和减弱腐胺的水平，从而表现出抗应激作用[97]。在固定应激小鼠，虽然G-Rb1、Rd和Re的体内代谢产物20(S)-原人参二醇[20(S)-PPD]和G-Rg1和Rh1的体内代谢产物20(S)-PPT都能抑制血清皮质酮和IL-6水平的升高，但20(S)-PPD的作用更强[98]。

人参皂苷能调节诸如受体酪氨酸激酶(RTK)、5-羟色胺受体(5-HT)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)、烟碱乙酰胆碱受体(AChR)等的表达和功能。人参皂苷与这些受体配体结合位点直接相互作用的研究多为与甾体激素受体的作用。G-Re和Rg1是糖皮质激素受体(GR)的功能配体，G-Rb1和Rh1是ER的功能配体，G-Rb1尤其是ERβ-同工型的功能配体。这些发现解释了为什么人参皂苷加重更年期症状和在慢性耗量情况下人参能调节内分泌系统。在生理条件下，当生物体内在配体缺乏或不足时，G-Re和Rg1或许能补偿甾体激素活性不足。当人参皂苷与大量内在配体并存时，人参皂苷能可逆地占据一定比例的甾体激素受体，在低亲和性状态下发挥甾体激素的作用。每个人参皂苷都有可能与多种甾体激素受体结合，继发产生作用。除了糖皮质激素受体外，G-Rg1在神经细胞通过雌激素受体发挥作用，引发与胰岛素样生长因子-1受体(IGF-IR)交叉应答[45]。

G-Re对心肌细胞的作用与ERα-同工型、雌激素受体和孕酮受体密切相关[99]。在内皮细胞，人参皂苷的人体内代谢产物PPD和PPT皆能作用于糖皮质激素受体和雌激素受体[100]。给大鼠脑室内注射G-Rc和Rg1，它们作用于不同的NMDA受体亚型，调节其mRNA水平[101]。红参中的G-Rg5，通过IGF-IR促进人内皮细胞血管生成和小鼠主动脉环血管舒张[102]。

2.4抗炎作用

许多疾病皆与炎症有关，因此，抗炎是这些疾病的重要治疗策略之一。在LPS刺激的RAW264.7细胞模型，RTS预处理，通过抑制iNOS基因表达，能有效抑制NO生成；TNF-α和IL-1β的基因表达和产生亦明显受到抑制；通常情况下，在LPS刺激的RAW264.7细胞模型，NF-κB由胞液向核转移，而RTS的预处理，通过KB降解抑制剂的抑制作用使NF-κB滞留在胞液内。同时，亦观察到有丝分裂原活化的蛋白激酶和Akt发生下调[103]。这些结果提示RTS具有抗炎活性。RTS含有的G-Rb1能明显抑制由IFN-γ、LPS、IL-1诱导的小鼠外周血单核细胞和成纤维样滑膜细胞中TNF-α的上调，并对胶原蛋白诱导的关节炎有抑制作用[104]，提示G-Rb1对风湿性关节炎及TNF-α上调性类疾病有较好的作用。

在术后肠梗阻大鼠模型，给大鼠按5、10、20mg·kg-1剂量灌胃G-Rb1，能明显降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平；胃肠蠕动得到恢复；回肠组织中髓过氧物酶及其浓度和TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10基因表达明显受到抑制，呈剂量效应，尤其是在10、20mg·kg-1剂量组[105]。G-Rg1在体内可代谢为G-Rh1、F1和20(S)-PPT。在LPS刺激的巨噬细胞模型中[106]，G-Rg1、Rh1和20(S)-PPT抑制NF-κB作用的活化，抑制转移生长因子(TGF)-β活化激酶-1、IL-1受体相关激酶的磷酸化和TNF-α、IL-1β的表达。在2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)处理小鼠大肠炎模型，灌胃给予G-Rg1、Rh1和20(S)-PPT，抑制结肠缩短和髓过氧物酶活性，抑制IL-1β、IL-17、TNF-α表达；而且能恢复TNBS所致Th17/Treg失调，恢复IL-10和Foxp3表达。离体试验亦观察到G-Rg1、Rh1和20(S)-PPT能抑制Th17细胞分化。无论是在体试验还是离体试验，20(S)-PPT是活性最强的，其次是G-Rh1。这些结果佐证了G-Rg1的代谢活化。文献亦报道了20(S)-PPD的抗炎活性[98]。在其他研究组的报告中[107]，在LPS刺激的RAW264.7细胞模型，G-CK、Rh1、Rh2、F1显示出抗炎活性，G-CK和Rh1能明显降低NO、COX-2(cyclooxygenase-2)、前炎因子前列腺素E2和TNF-α的产生，呈浓度依赖性作用。人参的抗炎作用与它的下调NF-κB有密切关系。

在TNF-α处理的肝癌HepG2细胞模型，人参叶提取物预处理，抑制TNF-α所致NF-κB转录活性，抑制NF-κB依赖性COX-2和iNOS基因表达，且阳光下干燥的人参叶提取物比加热(120℃，0.15MPa，4h)处理的人参叶提取物的抑制作用更优。在从人参叶提取物制备的G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1、Ki、Km、F1和越南人参皂苷R4(vinaginsenoside-R4)等10个化合物中，G-Rd和Km活性最强，明显抑制TNF-α所致COX-2和iNOS的基因表达水平[108]。这些结果提示人参叶是有开发潜力的抗炎药物。

在肝癌HepG2和SK-Hep1细胞模型，试验了从人参花蕾鉴定的18个人参皂苷(G-SF、Rb1、Rb2、Rc、Re、Rg1、Rg2、Rg6、Rh4、Rk3、Rs4、F1、F4、Mb，6′-Ac-G-Rg1，(20E)-G-F4，Pseudo-G-Rc1，vinaginsenoside R4)的抗炎作用[109]。G-SF、Rg6、Rk3和Rs4抑制TNF-α所致NF-κB转录活性，明显抑制IL-8、CXCL1、iNOS和ICAM1mRNA表达，亦能降低TNF-α所致iNOS促进剂活性，IC50值在6～20μmol·L-1。

2.5肿瘤细胞毒活性和抗癌作用

有关该方面的研究报道较多，如红参提取物在小鼠模型的抗肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等。按5g·kg-1剂量灌胃人参80%乙醇提取物，雌性大鼠自发性肿瘤，像乳腺纤维腺瘤和卵巢囊腺瘤，发生率降低[13]。

在某些肿瘤细胞系，如人肺癌A549、人卵巢癌SK-OV-3、人黑色素瘤SK-Mel-2、人慢性白血病K562、鼠性白血病P388和L1210等细胞系，22个人参皂苷及其降解产物的细胞毒活性已被评价。20(S)-PPD和20(R)-PPD对上述6种肿瘤细胞系细胞增殖皆有细胞毒活性，20(S)-PPT和20(R)-PPT仅对上述3种白血病细胞系细胞增殖有细胞毒活性[110]。20(S)-PPD亦能抑制P-gp的外排，从而逆转肿瘤细胞的多药耐药性[111]。有活性的化合物多为低极性的化合物，亦有文献报道人参茎叶总皂苷酸水解产物低极性化合物对人白血病细胞系HL-60、人胃癌细胞系NCI-N87和人肝癌细胞系Hep-G2等的细胞毒活性，活性较好者亦为20(S)-PPD和20(R)-PPD[112]。引起了研究者们对这类化合物进行结构改造的兴趣，以期发现优秀的先导化合物[113]。

G-Rb1对人乳腺癌细胞系MCF-7细胞增殖具有细胞毒活性，通过结合与活化雌激素受体，在mRNA和蛋白质水平发挥作用[114]；显著提高小鼠肿瘤模型的免疫功能，且能够拮抗5-氟脲嘧啶对免疫功能的抑制作用[115]；抑制P-gp的外排，提高细胞内药物浓度，呈剂量依赖性逆转K562/HHT的多药耐药性[116]。G-Rc和Re亦对MCF-7增殖具有细胞毒活性[117]，但作用机制与G-Rb1不同。G-Rg1能显著提高小鼠肿瘤模型的免疫功能，且能拮抗5-氟脲嘧啶对免疫功能的抑制作用[115]。在离体肿瘤细胞单层浸润模型试验中(肿瘤细胞株包括大鼠腹水肝癌细胞MM1、黑色素瘤细胞B16FE7、人小细胞肺癌OC10和人胰腺癌PSN-1)，G-Rb1、Rc、Re、Rh1、Rh2和20(R)-G-Rh1没有抑制作用，G-Rb2[118-119]、20(R)-G-Rg2和20(S)-G-Rg3有弱的抑制作用，但20(R)-G-Rg3有较强的抑制作用[118]。20(R)-G-Rg3对高转移鼠性黑色素瘤B16FE7株向肺转移亦有抑制作用[118-119]。G-Rd和Rg1亦有弱的抑制作用。20(R)-G-Rg3亦对BALB/c小鼠结肠癌细胞26-M3.1向肺转移有抑制作用[119]。20(R)-G-Rg3和20(S)-G-Rg3是一对C-20差向异构体，作用强度则存在差异[118-119]。G-Rg3抑制人肺鳞癌SK-MES-1细胞VEGF和KDR mRNA及其蛋白水平的表达[120]；抑制人肺鳞癌SK-MES-1细胞裸鼠移植瘤的生长及血管生成相关因子VEGF、bF-GF表达[121]。G-Rg3通过抑制肿瘤的新生血管形成而抑制lewis肺癌的生长[122]；呈浓度依赖性抑制人膀胱癌T24细胞增殖，且随着时间的增长而增高[123]；通过抑制小鼠艾氏腹水癌细胞CD44的表达，促进抑癌基因nm23的表达，从而抑制小鼠艾氏腹水癌细胞的生长、浸润和转移[124]；对大鼠C6胶质瘤细胞的分化有显著影响，并提出抑制Vimentin的表达而促进GFAP的表达可能是G-Rg3抗肿瘤作用机制之一[125]。G-Rg3亦抑制前列腺癌细胞增殖[126]；在低氧条件下，G-Rg3抑制Hep-2细胞中的HIF-1α、VEGF蛋白和mRNA的表达，提出这可能是G-Rg3抗肿瘤作用的机制之一[127]。在以人肺腺癌A549为模型的试验中，提出G-Rg3通过下调表皮生长因子受体(EGFR)诱导其凋亡[128]。

G-Rg5能抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖，其抑制作用呈浓度依赖性[129]；对于人宫颈癌细胞株(HeLa、MS751、C33A、Me180和HT-3)，在1.25-10μmol·L-1浓度对5种人宫颈癌细胞株增殖皆有细胞毒活性，可引起细胞凋亡和DNA损伤[130]。

G-Rh2在化学结构上是G-Rg3的脱糖基化产物，早年的研究认为是红参的特有成分，近年发现人参茎叶中含有G-Rh2和20(R)-G-Rh2。G-Rh2能抑制前列腺癌细胞增殖[126]；且具有C-20差向异构体的立体选择性，G-Rh2[=20(S)-G-Rh2]有活性，而20(R)-G-Rh2无活性；同时亦发现对雄激素依赖性的人前列腺癌LNCaP细胞株增殖的抑制作用更强，而对雄激素非依赖性的人前列腺癌PC-3和DU-145细胞株增殖的抑制作用较弱[131]。G-Rh2抑制宫颈癌Hela细胞增殖，诱导其凋亡[132]；通过调节ERα/c-Src/p38MAPK活性，在体内外试验中皆呈现对大鼠子宫肌瘤细胞增殖的抑制作用，同时发现对人子宫肌瘤细胞增殖亦有抑制作用[133]；通过细胞周期蛋白依赖性激酶的p15ink4b和p27kip1依赖性抑制作用使细胞分裂周期停滞在G1期[134]，从而抑制人乳腺癌MCF-7细胞株增殖[135]。G-Rh2抑制S180腹水癌小鼠肿瘤的血管生成及淋巴管生成[136]；通过激活Caspase-3/-7诱导胃癌细胞SGC-7901细胞凋亡[137]；通过p53活化诱导大肠癌细胞凋亡和类凋亡样细胞死亡[138]。G-Rh2在细胞模型和在体小鼠模型均显示对肝癌细胞增殖具有细胞毒活性[139]；对胰腺癌细胞增殖和迁移亦有抑制作用[140]。G-Rh2抑制人白血病HL-60细胞的增殖和凋亡[141]；通过表皮生长因子(EGFR)/PI3k/Akt/mTor信号依赖性抑制作用[142-143]抑制胶质母细胞瘤增殖，通过血管内皮生长因子A(VEGF-A)蛋白调节作用抑制胶质母细胞瘤浸润，且呈浓度依赖性[144]。G-Rh2对皮肤鳞状细胞癌增殖亦有抑制作用[145]。

G-Rh4是仅结合1个糖基的人参三醇型皂苷，属于低极性、稀有人参皂苷，具有适中的肠吸收极性，更易进入体内发挥作用，具备较其他多糖基皂苷有更高的生物利用度。对B16黑色素瘤合成黑色素有抑制作用[146]，对白血病细胞系P388、L1210[147]和K562[148]等细胞有细胞毒活性，诱导细胞分化。

G-Rk1通过上调Fas、FasL、Bax蛋白表达，下调凋亡蛋白酶前体(procaspase)-3、-8和突变体p53、bcl-2蛋白表达，诱导人黑色素瘤SK-MEL-2凋亡[149]。

G-CK由于独特的生物学活性引起了广泛关注，并进行结构修饰，以期获得更优秀的药物实体[150]。G-CK为口服人参后肠道菌群转化原人参二醇组皂苷的主要产物之一[151]，但从人参果实中亦鉴定出该化合物[9]。G-CK通过线粒体介导途径和它的下游caspase-8活化以及Bid断裂诱导肝癌HepG2细胞凋亡[152]；通过p53-p21相互作用等多种途径抑制结肠癌细胞增殖[153]；通过上调p21和活化JunN-末端激酶使人单核细胞白血病细胞U937细胞分裂停滞在G1期，从而抑制其增殖[154]。G-CK在体外不仅能有效抑制人脐静脉内皮细胞ECV304增殖，还可有效诱导ECV304细胞凋亡，其效果呈浓度和时间依赖性，细胞周期分析表明，G-CK能使ECV304细胞周期阻滞在G0/G1期，在系列侵袭转移实验发现，对ECV304的黏附和迁移能力亦有明显的抑制作用[155]。G-CK能够通过抑制肿瘤细胞的增殖、侵入和转移，促进肿瘤细胞凋亡及提高化疗药物对其敏感性，减轻其对正常细胞的毒副作用等途径而表现出良好的抗肿瘤作用。

从人参叶鉴定的3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参三醇[3-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxatriol]、3-甲酰氧基-20-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参三醇[3-formyloxy-20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxatriol]和26-羟基-24(E)-20(S)-原人参三醇[26-hydroxyl-24(E)-20(S)-protopanaxatriol]对肺癌A549细胞毒活性的IC50分别为63.9、48.7、27.9μmol·L-1；对肝癌Hep3B细胞毒活性的IC50分别为>100、66.5、31.4μmol·L-1[156]。

人参的肿瘤细胞毒活性和抗癌作用一直是研究的热点领域之一，其作用的分子机制不断被提出。抗凋亡蛋白(anti-apoptotic protein)BCL-2、BCL-XL和MCL-1等与促凋亡蛋白(pro-apoptotic protein)联结引起细胞凋亡。研究发现，尽管G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg2、Rh1和Ro与它们有不同程度的亲和性，但以G-Rf、Rg1、Rg3和Rh2与BCL-2、BCL-XL和MCL-1的亲和结合更佳，提示这些人参皂苷用于癌症化疗的潜在前景[157]。

2.6抗糖尿病和降脂、减肥作用

人参在补充和替代医学中是一味非常有价值的传统药物[158]，能提高葡萄糖稳态和胰岛素敏感性[159]。在一项双盲人群试验中，人参能够提高2型糖尿病患者心理表现和降低空腹血糖[160]。给糖尿病KKAy小鼠按500mg·kg-1剂量灌胃人参提取物4周，能降低血糖水平，类似于胰岛素增敏剂[161]。人参乙醇提取物按250、500mg·kg-1剂量灌胃给予高脂饲养ICR小鼠，能改善胰岛素抵抗，有降血糖和减肥的作用[162]。

对高脂饲喂的肥胖大鼠，有降低空腹血糖和改善葡萄糖耐量，提示其具有稳定血糖的作用[163]。G-Rb1具有类似胰岛素增敏剂样作用，预先给药通过PI3K/Akt信号转导通路减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤[164]。G-Rb2能改善链脲霉素性糖尿病大鼠高脂血症[165]；抑制糖异生[166-167]。

G-Rb1、Re和Rg1能促进胰岛素抵抗大鼠模型中葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达，并能有效促进磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)信号转导下游的葡萄糖摄取和转运，从而提高胰岛素的增敏性，降低胰岛素抵抗[168]。20(S)-G-Rg3具有促进胰岛素分泌和激动平滑肌磷酸酶活化的蛋白激酶(AMPK)作用，而20(R)-G-Rg3则无此作用，提示20(S)-G-Rg3可能是一个较有价值的抗糖尿病药物[169]。G-CK通过cAMP反应元件结合蛋白的活化能降低葡萄糖肠吸收和Na+/葡萄糖共转运载体基因表达[170]。在1型糖尿病性db/db小鼠模型，G-CK有降血糖作用[171]；在2型糖尿病小鼠模型，按每天300mg·kg-1剂量灌胃原人参二醇型皂苷(含G-Rb1、Rb2、Rc、Rd等)或30mg·kg-1剂量灌胃G-CK，通过下调肝磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶而产生降血糖和胰岛素增敏作用[172]；通过腺苷-5′-一磷酸激酶活性，抑制糖异生[173]。

分别给予糖尿病肾病大鼠灌胃G-Rb1、Rg1，可改善大鼠肾脏功能、减轻肾脏病理损害，其作用机制可能与下调肾组织单核细胞趋化因子-1的mRNA及蛋白表达水平有关[174]；它们对肾小管细胞缺氧复氧型肾小管细胞损伤具有保护作用[175]。G-Re可改善肾脏缺血再灌注损伤大鼠的肾功能，其机制与保护肾脏钠泵和钙泵功能有关[176]。

人参皂苷影响脂质代谢，刺激脂质吸收、代谢和转运。对于长期给予高胆固醇或含高胆固醇饲料饲喂的动物，人参皂苷能降低血浆胆固醇和三酰甘油的水平，抑制高胆固醇血症动物主动脉粥样硬化的形成。在高脂饲喂的雄性大鼠，未见红参皂苷对高密度脂蛋白胆固醇-胆固醇有明显的降低作用，但能降低血浆总胆固醇和过度升高的三酰甘油的水平。在一项原人参二醇组皂苷(含G-Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd等)和原人参三醇组皂苷(含G-Re、Rg1等)比较性试验中，原人参二醇组皂苷对高脂饲喂小鼠具有明显的抑制胰脂肪酶活性、降低血浆脂质、减肥的作用[177]。在胰岛素抵抗的HepG2细胞模型，G-CK能降低脂质堆积[178]。

在3T3-L1脂肪细胞系模型，G-Rc能通过下调C/EBPα和过氧化物酶体增生剂活化的受体γ(PPARγ)抑制脂肪生成[179]；G-Rf能通过下调PPARγ和周脂素(perilipin)表达水平，抑制脂肪生成，减少脂质聚集量[180]；G-F2亦能通过该机制抑制脂肪生成[181]。提示这些人参皂苷具有减肥作用。20(R)-G-Rg3和20(S)-G-Rg3可能对ICR小鼠代谢综合征有一定的调整作用[182]。

2.7保肝作用

人参提取物对于酒精性、化学性和某些药源性慢性肝损伤具有逆转作用，如在四氯化碳、半乳糖胺、硫代乙酰胺肝损伤模型中，人参提取物和G-Ro可逆转它们的损伤作用。在预防性实验研究中，在四氯化碳所致雄性大鼠肝损伤模型，按50、100和200mg·kg-1剂量连续给予大鼠红参标准总皂苷(含G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1等)7d，随后腹腔注射四氯化碳(0.4mL·kg-1)中毒24h，与中毒对照组比较，大鼠体重、器官重量、病理切片和血清生化指标基本得到恢复[183]。红参提取物的保肝作用亦表现在抑制酒精性肝损伤脂肪在肝细胞的堆积，其有效成分为G-Rb2和Rd，而不是G-Rb1[184]。

但有报道G-Rb1具有保肝作用，其作用机理可能是通过肝中cAMP产物来降低甘油三酯的水平。研究G-Rb1对大鼠肝中脂含量改变的影响，发现G-Rb1降低了肝中甘油三酯的水平，但没有改变血清中甘油三酯和β-脂蛋白水平，明显增加了cAMP的水平[185]。

红参标准提取物(总皂苷含量为19.66mg·g-1，内含：G-Rb1，4.62mg·g-1；Rb2，1.83mg·g-1；Rc，2.41mg·g-1；Rd，0.89mg·g-1；Re，0.93mg·g-1；Rf，1.21mg·g-1；Rg1，0.71mg·g-1；Rg2，3.21mg·g-1；Rg3，3.05mg·g-1；Rh1，0.78mg·g-1；以及其他微量人参皂苷)抑制对乙酰氨基酚(APAP)所致小鼠肝损伤。按每天10、30、100、300、500mg·kg-1剂量预先给予小鼠红参标准提取物，高剂量组(100、300、500mg·kg-1)有明显的抑制作用，包括病理组织切片观察和血液学谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)测定；有效成分是G-Rg3，而不是G-Rb1、Rc、Rg1[186]。

G-Rg1中、高剂量能明显减轻大鼠肝组织胶原的沉积，改善肝纤维化程度，提示其具有抗肝纤维化作用[187]；G-Rg1对硫代乙酰胺诱导的大鼠肝纤维化亦有抑制作用[188]。

给予叔丁基氢过氧化物(t-BHP)致肝损伤小鼠灌胃人参皂苷，20(S)-G-Rg3无保肝作用，而其代谢物20(S)-G-Rh2则有较好的保肝作用[189]。在肝HepG2离体细胞模型，G-CK对t-BHP致细胞毒性具有保护作用，而G-Rb1没有呈现保护作用。在体试验中，给小鼠灌胃G-Rb1和CK，皆能抑制t-BHP所致小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平升高，但腹腔注射G-Rb1没有呈现对ALT和AST水平升高的抑制作用；对肝细胞膜的稳定性作用，G-CK强于G-Rb1[190]。

人参皂苷能使人肝细胞HL-7702内ER、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)蛋白及mRNA表达水平增高，因此人参皂苷对慢性肝病的治疗和预后具有一定意义[191]。

人参茎叶皂苷可通过增加肝组织PPARα mRNA表达，降低血脂和肝脂水平，且可通过降低CYP2E1mRNA表达，抑制脂质过氧化反应，发挥治疗脂肪肝的作用[192]。

2.8抗骨质疏松作用

人参总皂苷对去卵巢大鼠的骨质疏松有全面的调节作用，可预防因去卵巢引起的腰椎骨和胫骨骨密度的降低，预防骨质退化，阻止肾和脑内骨形成蛋白的降低。在对20(R)-G-Rh2和20(S)-G-Rh2对破骨细胞形成影响的研究中，发现只有20(R)-G-Rh2对其有选择性的抑制作用，且在浓度达到100μmol·L-1时仍无细胞毒性，而20(S)-G-Rh2的细胞毒性较强[193]。

2.9抗疲劳作用

人参能使糖原、高能磷酸化物的利用度更经济，防止乳酸与丙酮酸的堆积，且可使其代谢更完全；亦可阻止大鼠长时间运动所致组织中糖原和肾上腺中胆固醇耗竭。人参皂苷可增加肌球蛋白三磷酸腺苷酶的含量，缓解慢性束缚所致疲劳，在一定程度上调节了慢性疲劳动物的单胺类物质的紊乱。G-Rg1的抗疲劳作用显著，中性皂苷(G-Rb1、Rb2、Rc等)无抗疲劳作用。G-Rg3具有明显的抗疲劳作用，可延长小鼠负重游泳时间、累计爬杆时间，可减少疲劳小鼠血尿素氮水平和血乳酸量，可增加疲劳小鼠肌、肝糖原的量和小鼠肌肉组织Na+/K+-ATP酶活力，可增加小鼠网状内皮细胞吞噬功能。按低、中、高3个剂量给小鼠鼻饲20(R)-G-Rg3两周后，中、高剂量组能明显延长小鼠负重游泳时间，增加肝糖原蓄积水平；3个剂量组均能降低血浆尿素氮水平，且低剂量组显著降低血乳酸水平。提示鼻腔粘膜给予20(R)-G-Rg3后，能起到较好的抗疲劳作用[194]。

人参皂苷的抗疲劳作用可能与它促进RNA和蛋白质合成作用有关。人参茎叶皂苷可促进未成年小鼠、大鼠及猪体重的增长，其同化作用与雄性同化类固醇不同，因其在增加大鼠体重时，并未增加提肛肌—海绵球肌及前列腺—贮精囊重量。它的同化作用可能与其促进RNA和蛋白质合成作用有关[195]。

在一项人群双盲试验中，志愿受试者每天服用250mg人参2次，计3个月以上，生活质量普遍感到提高，无疲劳症状[196]。

2.10抗衰老作用

衰老与许多生物因素密切相关，衰老不可抗拒，只能延缓，上述的人参的诸种作用，都是人参延缓衰老的基础。衰老与体内的自由基过多或清除能力下降密切相关，与衰老直接有关的自由基主要是氧自由基种，能引起细胞膜上脂质过氧化，从而导致衰老。因此减少自由基对器官功能的损害，能减缓衰老。人参皂苷有显著的抗小鼠皮肤衰老作用，可明显提高皮肤抗氧化酶活力和增强成纤维细胞活性[197]。25名女性自愿受试者口服红参粉3g达24周，黄褐斑面积和严重程度指数从8.8降低到5.6，黄褐斑得到明显改善[198]。

G-Rb1对人胶原合成具有有益的作用，延缓皮肤衰老。离体试验中，G-Rb1抑制α-促黑激素(α-MSH)所致B16黑色细胞的黑色素生成[199]。G-Rb2亦能抑制黑色素细胞生成黑色素，降低酪氨酸酶和MITF蛋白表达；在体斑马鱼试验模型中，抑制色素沉着，降低黑色素含量和酪氨酸酶活性[200]。G-Re和Rg1代谢产物G-F1能降低α-MSH所致B16F10细胞黑色素分泌，通过诱导树突回缩和活化Rho信号途径降低色素沉着[201]。20(22)Z-G-Rs4和23-O-甲基G-Rg11对α-MSH所致黑色素生成反应具有明显的抑制作用[202]。

G-Rb1不仅具有抑制细胞脂质过氧化反应、清除自由基的能力，还可使过氧化氢酶(CAT)、GSH-Px活性增加[203]，因此它不仅可直接清除氧自由基，亦可通过增强肝细胞胞浆GSH-Px及CAT的活性间接地清除自由基[204]。以G-Rb1和Rg1连续30d饲喂20月龄小鼠，两者均能显著提高红细胞SOD以及过氧化氢酶水平[205]。G-Rg1能有效地提高红细胞、肝和骨骼肌SOD的活性，降低血清、肝和骨骼肌MDA的含量，能有效地清除机体里过多的自由基和阻止自由基的过度产生，增强机体抗氧化的能力[206]。

G-Rc不仅能恢复秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)在去胆固醇培养基中的生命，而且还能延长其在胆固醇培养基中的存活期[207]。G-Rd能提高加速衰老小鼠GSH含量，减少谷胱甘肽二硫化物(GSSG)，提高GSH/GSSG的比率(反应机体抗氧化损伤的重要指示因子)；而且还能增加GSH-Px和谷胱甘肽还原酶的活性。还发现G-Rd对SOD和CAT的活性没有影响，但可降低血清和肝脏中的脂质过氧化产物MDA的含量。由于CAT只存在于过氧化物酶体中，GSH-Px存在于细胞质和线粒体基质中，因此G-Rd的作用靶点可能是细胞质及线粒体基质[208]。

人参皂苷、人参茎叶皂苷和人参多糖可抑制多种因素诱发的动物肝、脑、肺等组织的脂质过氧化，消除阴离子自由基。单胺氧化酶(MAO)-B在脑组织中的活性随增龄而增加，与衰老关系密切。体外培养细胞法研究表明人参根、人参果、人参茎叶等的皂苷皆可使高代龄人胚肺成纤维细胞内MAO含量显著下降，人参果和茎叶皂苷还可使低代龄细胞MAO含量下降，这种对MAO的抑制作用可能是人参皂苷抗衰老的作用机制之一。按1.25mg·g-1剂量给喂食D-半乳糖致拟衰大鼠人参茎叶皂苷，可阻止D-半乳糖诱发的下丘脑SOD活性下降、脑组织MDA含量增加、血清催乳素升高，以及垂体细胞对促甲状腺素释放激素、血管活性肠肽及多巴胺刺激的反应性降低作用[209]。

人参叶总皂苷具有恢复降低的中性粒细胞和淋巴细胞的功能，继而恢复老年人中性粒细胞介导的非特异性和淋巴细胞介导的特异性防御功能[210]，其作用与人参皂苷可以提高老年人机体防御能力和抗衰老机制有关。

近年来，沉默信息调节因子2同源蛋白1(SIRT-1)在生物体能量代谢、细胞周期进程、衰老、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病、神经保护、抗癌等方面的作用越来越受到重视。红参标准提取物(总皂苷含量和各人参皂苷含量见2.7)对酒精性肝损伤的保护作用与其激活SIRT-1密切相关[184]。20(S)和20(R)-原人参二醇、20(S)和20(R)-原人参三醇、达玛-20(21)，24-二烯-3β，6α，12β-三醇、20(S)-G-Rh1、20(22)E-G-F4、异G-Rh3、G-Rh16和Rk1[210]，达玛-20(22)E，24-二烯-3β，6α，12β-三醇[211-212]、6α，20(S)-二羟基达玛-3，12-二酮-24-烯、6α，20(S)，25-三羟基达玛-3，12-二酮-23-烯[212]和20(S)-G-Rg3[212-213]等对SIRT1有激活作用。在G-Rb1抑制过氧化氢所致人脐静脉内皮细胞氧化应激[214]、G-Rh3抗炎作用[215]和G-Rc[216]抑制氧化应激等方面都有SIRT1激活作用参与。因此，SIRT1可能是人参抗衰老作用的重要靶点之一，增强细胞防御作用。

2.11其他作用

人参皂苷具有抗辐射作用，能明显改善小鼠受60Co照射所致白细胞减少，完全翻转照射所致骨髓细胞有丝分裂指数下降，同时能促进照射后小鼠的多能造血干细胞增殖，使脾结节数明显增加，表明人参皂苷对骨髓及髓外造血功能均有直接的促进作用，减轻辐射损伤，促进造血功能的恢复[217]。在急性大鼠异食癖模型X-射线照射(6Gy)所致呕吐试验中，照射前按12.5、25、50mg·kg-1剂量给大鼠灌胃人参总皂苷(mg·kg-1)：含G-Rb1，7.14；Rb2，3.6；Rb3，6.33；Rc，1.61；Rd，2.43；Re，2.21；Rg1，1.22；Rg2，0.67；Rg3，1.08；Rh1，0.58；Rh2，1.02]，25mg·kg-1剂量组，无论是从小肠组织释放5-羟色胺指标，还是从胃组织、小肠、结肠等病理切片所见，都反映出人参皂苷的抗辐射作用[218]。在γ-射线照射前给予小鼠G-Rd，可明显减轻因辐射所致小肠上皮细胞凋亡[219]。按5、10mg·kg-1或20mg·kg-1给小鼠灌胃G-Rh2，能保护小鼠免受X-射线引起的遗传毒性和免疫毒性[220]。在人皮肤角质形成细胞HaCaT细胞株，UV-B辐射前给予G-Rb1[221]和Rb3[222]能抑制UV-B辐射所致ROS、基质金属蛋白酶前体(proMMP)-2和-9增高，提高总GSH和SOD活性水平，提示它们对皮肤有抗光老化作用。

在雄性ICR小鼠和豚鼠，G-Rh2有抗过敏活性[223]，能明显抑制IgE诱导RBL-2H3细胞释放β-氨基己糖苷酶和小鼠被动皮肤过敏反应，按25mg·kg-1剂量腹膜注射的抑制率平均为88%，作用强于色甘酸钠。G-Rh2在不同的扫描量热计上都显示出对膜的稳定作用，对LPS刺激RAW264.7细胞产生NO和PGE2具有抑制作用。但G-Rh2对透明质酸酶活性没有显示出抑制活性，亦不能清除活性氧自由基。提示G-Rh2的抗过敏活性与其细胞膜稳定作用和抑制NO和PGE2产生的抗炎作用有关。

人参皂苷对性功能障碍具有激活作用。将含有G-Rg3的人参标准提取物给予雄性大鼠，50mg·kg-1剂量对于具有性功能的大鼠有强化作用；而只有在150和450mg·kg-1高剂量，才能提高性功能障碍大鼠的性功能[224]。

红参皂苷对酿酒酵母(SaccharomycescerevisiaeKCTC7296)、贝吉尔毛孢子菌(TrichosporonbeigeliiKCTC7707)和白念珠菌(CandidaalbicansTIMM1768)生长具有抑制作用，最小抑菌浓度(MIC)为50-100μg·mL-1[225]。

人参皂苷酸水解产物(20R)-20，25-环氧-达玛-2-烯-6α，12β-二醇[(20R)-20，25-epoxy-dammaran-2-en-6α，12β-diol]、(20R)-20，25-环氧-3-甲基-28-去甲达玛-2-烯-6α，12β-二醇[(20R)-20，25-epoxy-3-methyl-28-nordammaran-2-en-6α，12β-diol]和齐墩果酸(oleanolic acid)对HIV-1蛋白水解酶活性具有抑制作用，IC50值分别为10.5、10.3、12.3、6.3μmol·L-1[226]。HIV-1感染者长期摄入红参能够延迟叠氮胸苷(zidovudine)的耐药变异[227]。

3 结语

尽管人参的三萜主要化学成分类型局限在达玛烷型和齐墩果酸型，但它们多样性的化学结构反映了人参多样性的生物学活性和药理学作用，几乎反映了人参的全部临床应用作用。早年，由于受人参单体化合物供给量的限制，科学工作者们主要围绕人参中的主要成分G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Ro展开作用的分子机制方面的研究工作。近20年来，随着分离科学的发展，人参中的单体化合物不但在收率上，而且在种类发现上得到迅速发展；研究部位不仅局限在传统的药用部位根和根茎，而且扩展到茎叶、花、果实等，分子作用机制不断被报告。令人欣慰的是某些单体达玛烷型三萜及其皂苷对SIRT-1有激活或增强作用，使人参的抗衰老和抗疲劳作用得到了新的现代阐释。过去认知的某些主要人参皂苷的生物学活性和药理学作用，在它们的体内代谢产物上得到体现，如原人参二醇型皂苷G-Ra系列(G-Ra1、Ra2、Ra3)和G-Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd等的体内代谢产物G-CK；原人参三醇型皂苷G-Re的体内代谢产物G-Rg1和F1。过去对人参皂苷生物利用度有不严谨的判断，如给动物或人口服G-Rb1或G-Re后，根据原形化合物的血药浓度作出其生物利用度的结论，实际上它们在体内的代谢产物应是它们生物利用度的一部分，这些代谢产物的生物学活性和药理学作用有些情况下比原形化合物还好或强，如原人参二醇和三醇型皂苷在体内的终末代谢产物PPD和PPT作用于GR和ER，这种多靶点作用特性解释了人参为什么对人体或生物体具有广泛的有利影响。人参中的主要成分多为多糖基皂苷，然而近10年的研究结果证明人参中的一些微量皂苷或稀有皂苷(rareginsenoside)如G-Rg2、Rg3、Rg5、Rh1、Rh2、Rh3、Rh4等为脱糖基化、低极性的皂苷，具备适中的肠吸收极性，更易穿越细胞膜，呈现出一些特殊的、或比主要人参皂苷更优秀的生物学活性和药理学作用。这些微量或稀有达玛烷三萜及其皂苷的获取或制备的方法或途径已有探索[129，228-233]。伴随细胞、分子生物学、高通量筛选等方法在人参化学成分生物活性研究上的应用，见报大量离体试验结果，建议要根据人参皂苷的体内ADME特性选择离体试验模型，如某种人参三萜及其皂苷是否能到达“靶点”或产生某种调节作用，力求使选择的模型所产生的结果符合人参在体作用的实际状况。尽管人参标准提取物、红参水提取物、人参茎叶总皂苷等的毒理学研究已经进行，但各单体化合物的毒理学研究报告很不完善，除G-Rg3外，亟待需要研究。从已有的研究结果，亦可以提炼出人参的作用是其含有的诸多化合物的综合作用，它们相互作用的最佳比例关系，将是今后着力研究的方向之一。随着人参多样性化学结构的发现，人参多样性的生物学活性和药理学作用将不断被揭示，将为人参的循证医学提供现代科学依据。

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BiologicalandPharmacologicalActivitiesofTriterpenoidsfromPanaxginseng

YANGXiuwei1*，FULi2

(1.StateKeyLaboratoryofNaturalandBiomimeticDrugs，DepartmentofNaturalMedicines，SchoolofPharmaceuticalSciences，PekingUniversity，Beijing100191，China；2.DalianFushengNaturalMedicineInstitute，Dalian116600，China)

PanaxginsengC.A.Meyer is a perennial herb of the Araliaceae family.As the use of traditional Chinese medicine as a new resource food supply becomes more and more popular and sales ofP.ginsengare increasing worldwide.The therapeutic potential ofP.ginsenghas been studied extensively，and ginsenosides， the principal active ingredients ofP.ginseng，are shown to be involved in diverse biological and pharmacological activities.Currently，there are several commercial extract preparations such as G115(marketed as Ginsana)，which is the standardized extracts of the roots ofP.ginsengand contains4% ginsenosides.The modern action mechanism ofP.ginsenghad not been known until ginsenosides were isolated in1963.Much effort has since been focused on evaluating the function and elucidating the molecular mechanism of each ginsenoside.A variety of publications onP.ginsengand ginsenosides has been growing exponentially since1975.This article reviews the important biological and pharmacological activities of triterpenoids isolated fromP.ginsengover the last few years.These include safety assessment，and central nervous and cardio-cerebral vascular regulation，immunomodulating，endocrine system and anti-stress，anti-inflammation，cytotoxicity against tumor cells and anticancer，antidiabetic and antiobesity，lowering blood lipid，hepatoprotection，anti-osteoporosis，anti-fatigue，as well as anti-aging activities and so on，which might greatly contribute to provide the scientific basis for Evidence-Based Medicine in clarifying the effective substance basis ofP.ginseng.

Panaxginseng；biological activity；pharmacological effect；ginsenoside；effective substance basis

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.1.005

2015-10-14)

国家自然科学基金重点项目(81530097)；“十二五”国家科技支撑专项(2011BAI03B01；2011BAI07B08)

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杨秀伟，教授，博士生导师，研究方向：天然产物化学与药物代谢；E-mail：xwyang@bjmu.edu.cn