周霞 刘鸿凌

●述 评

欧洲肝病研究学会《2015年肝移植临床实践指南》解读

周霞 刘鸿凌

2015年11月，欧洲肝病研究学会（EASL）发布了《2015年肝移植临床实践指南》（全文链接为http∶//www. journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278（15）00677-7/fulltext）。新指南大量引用近年来肝病、肿瘤、免疫等领域的诊治新进展，从患者选择、器官捐献、肝移植手术、免疫抑制剂、并发症、长期随访等方面，全面阐述了肝移植（LT）过程中可能出现的情况，并推荐157条意见，对我国肝移植临床研究具有重要指导意义。

■指南要点摘登

移植前相关肝病处理

·对乙肝肝硬化失代偿期、肝衰竭等患者，建议使用恩替卡韦或替诺福韦（Ⅱ-2）。

·病毒复制、肝癌、单乙肝免疫球蛋白（HBIG）预防是移植术后乙肝复发的危险因素（Ⅱ-2/3）

·为减少肝移植后丙型肝炎复发，移植前应接受直接抗病毒药物治疗（I）。

·移植前戒酒6个月能改善肝功能，并避免不必要肝移植（LT），也可提高患者依从性（Ⅱ-3）。

·激素治疗无效的急性酒精性肝炎患者可接受LT手术（Ⅱ）。

·合并肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常可增加并发症发生风险（Ⅲ）。

·对于符合米兰标准的肝细胞癌（HCC）患者，肝移植效果良好（Ⅰ）。

·对胆管癌或混合性肝细胞/胆管癌患者，通常不推荐进行LT（Ⅱ-3）。

移植前主要脏器功能及感染评估管理

·等待患者没有年龄限制（Ⅲ）。

·应行心电图和心脏超声检查，必要时进行心肺运动试验（Ⅱ-3）

·需评估肺功能，特别是合并肝肺综合征和门脉性肺动脉高压的患者（Ⅱ-3）。

·肝肺综合征是LT的适应证（Ⅱ-2/3）。

·肝移植前必须筛查细菌、病毒和真菌感染，活动性感染是手术禁忌证（Ⅲ）。

·控制稳定、美沙酮维持的吸毒患者不应被排除在LT评估之外（Ⅱ-2）。

·受者必须接受腹部CT增强扫描的解剖学评估（Ⅱ-3）。

捐献器官方面

·老年供者的肝脏利用与死亡率和移植失败风险升高有关（Ⅱ-2）。

·可以选择无丙肝的糖尿病捐献者肝脏（Ⅱ-3）。

·可以使用有轻度大泡性脂肪变的肝脏，但不应使用有严重大泡性脂肪变的肝脏（Ⅱ-2）。

·抗丙肝病毒（HCV）阳性供肝对HCV阳性受体相对安全，应避免用于HCV阴性者（Ⅱ-2）。

·可以使用普通细菌、轻度真菌感染供体的肝脏，但在供体获得前和受者移植后应适当治疗（Ⅱ-3）

肝移植建议

·建议使用保留下腔静脉的背驼式肝移植（Ⅱ-3）。

·辅助肝移植适用于急性肝衰竭或影响正常肝脏的功能性、先天性或代谢性疾病（Ⅱ-3）。

·儿童LT可选择劈离式LT（Ⅱ-2）

·成人劈离式LT可作为器官短缺的替代，但移植左肝受者必须为低体重（Ⅱ-2）。

·与首次移植相比，二次移植的患者预后较差，在急性或慢性移植物衰竭情况下应该考虑（Ⅱ-2）。

免疫抑制标准方案

·钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）仍是免疫抑制方案的主体。他克莫司（TAC）相较于环孢素，移植物和患者生存期更长。相较CNI、类固醇或硫唑嘌呤，无证据表明CNI联合霉酚酸酯（MMF）能提高移植物或患者生存期。使用白介素-2受体（IL-2R）抗体延迟和减少TAC+ MMF和类固醇剂量显著改善LT患者肾功能（I）。

·不应单独使用MMF，因明显高的急性细胞排斥反应（I）。

肝移植后乙肝、丙肝、H C C复发管理

·HBIG联合核苷酸类似物（NUC）是预防乙肝复发的有效策略（I）。抗乙肝表面抗原（HBsAg）阴性患者接受抗乙肝核心抗体（HBc）阳性供肝时，术后应立刻预防治疗（Ⅱ-2）。

·对所有丙肝复发患者，建议采用直接抗病毒药物，持续病毒应答（SVR）与患者预后相关（Ⅱ-1）。

·西罗莫司（SRL）不能提高超过5年、无复发的存活率，米兰标准内患者3～5年内获益明显（I）。

感染、代谢综合征、骨病等预防和治疗

·在巨细胞病毒（CMV）高感染风险患者中至少进行CMV预防治疗3个月（Ⅱ-2）。

·肝移植患者可给予复方磺胺甲基异唑预防卡氏肺孢菌感染6～12个月（Ⅱ-2）。

·尽快使用药物控制动脉高血压，高脂血症，糖尿病和肥胖（Ⅱ-3）。

·对移植前有骨质疏松和骨量减少者，应每年检查骨密度（Ⅱ-3）。

·对骨质疏松症或复发性骨折者，应予钙、维生素D和双膦酸盐治疗（Ⅱ-2）。

青少年及育龄期患者的管理

·青少年患者术前需接受身体和心理评估，移植后需注意免疫抑制剂使用情况（Ⅱ-2）。

·移植后头12个月应避免怀孕，也有部分中心提议等待24个月（Ⅱ-3）。

·怀孕期间应继续使用免疫抑制剂，尚无类固醇、CNI和硫唑嘌呤安全等级的研究报道（Ⅱ-3）。

·霉酚酸酯和硫唑嘌呤通常不推荐使用（Ⅱ-3）。

注：EASL临床实践指南中使用的分级系统按照GRADE系统进行。

Ⅰ为随机、对照试验。

Ⅱ-1为非随机的对照试验；Ⅱ-2为队列或病例对照分析研究；Ⅱ-3为多时间点、无对照试验。

Ⅲ为尊重权威的观点，流行病学描述。

■专家解读

解析新指南六大亮点

重视对移植前患者重要脏器功能的评估终末期肝病模型（MELD）评分可有效反映移植前患者病情并可用于器官分配，大于15分的终末期肝病患者推荐进行肝移植。

指南也强调了MELD评分有时不能反映病情，如肝硬化只合并一项严重并发症（顽固性腹水、反复消化道出血、肝性脑病），血管性疾病、遗传性肝病、肝癌等，需专家重新评估。

强调移植前基础疾病的治疗基础疾病的治疗对移植及预后至关重要。乙肝肝硬化、肝衰竭时首选恩替卡韦和替诺福韦治疗。丙肝患者推荐使用sofosbuvir、daclatasvir等直接作用抗病毒药物。对酒精性肝病患者需要戒酒6个月，并接受精神和心理评估。

捐献器官范围扩大新指南强调了利用老年供者肝脏的风险，轻度大泡性脂肪变供肝可适合移植。抗HCV阳性供肝可提供给HCV阳性者。曾有恶性肿瘤病史供肝可据肿瘤部位和阶段在特定情况下使用。普通细菌、轻度真菌感染供体可以安全使用，但供体获得前和受者移植后需接受治疗。

细化肝移植及再次移植的推荐建议新指南推荐使用保留下腔静脉的背驼式肝移植术式，辅助肝移植适用于急性肝衰竭患者，儿童可选择劈离式肝移植。门静脉血栓形成不是移植绝对禁忌证。

如果移植后发生胆道吻合口瘘，建议行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）。二次移植预后较差，急性或慢性移植物衰竭情况下应该考虑。

明确免疫抑制标准方案以他克莫司（TAC）为代表的钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）仍然是方案的主体。没有证据表明CNI与MMF的组合能提高移植物或患者生存期。

使用IL-2R抗体延迟和减少TAC+MMF和类固醇剂量，能显著改善LT患者肾功能。西罗莫司（SRL）不能改善超过5年的无复发生存期。

对移植后相关并发症处理更加深入HBIG联合核苷类似物（NUC）是预防乙肝复发的有效策略，HBVDNA阴性和无耐药史可选择低剂量或短疗程HBIG，随后可核苷类似物单药治疗。SRL不能提高无复发的5年存活率。

对合并CMV、曲霉菌、卡氏肺孢菌感染患者提出有效的方案和疗程，最后还特别强调了肝移植对青少年患者的身心健康影响，注意综合预防，以保障患者长期治疗的依从性。

（本文转载自2016年1月《中国医学论坛报》）

100039 北京，解放军第302医院肝移植研究中心