张　欢　 华　毛　郭月辉



·综述·

BNP、HIF-2α与高原肺动脉高压关系的研究进展

张欢1华毛2郭月辉3

肺动脉高压；高原；低压低氧；B型脑钠肽；低氧诱导因子-2α

高原肺动脉高压的发病率及病死率均高，一直是威胁高原移居人群身体健康的重要原因。国内外学者通过对B型脑钠肽、低氧诱导因子-2α在低压、低氧条件下肺动脉高压患者血清含量变化及相关性的研究，为高原肺动脉高压的预防提供了理论依据及靶向治疗方法。现就B型脑钠肽、低氧诱导因子-2α在高原肺动脉高压中的研究进展作一阐述。

一、高原肺动脉高压

高原肺动脉高压( high altitude pulmonary hypertension, HAPH)是一组由高原特殊环境(低压、低氧、寒冷)引起肺血管压力持续升高的疾病。常见于生活在海拔3 000米以上的人群或自平原进入高原的人群。

1. 流行病学: 高原地区有诸多不利于人类生存的因素，以低压、低氧、寒冷为著，HAPH发病率高，病情危害严重。目前针对于HAPH的发病率调查尚无详细、具体的报告，但2005年5月国际高山医学协会(ISMM)标准指出，慢性高原病(chronic mountain sickness, CMS)特征之一即显著的肺动脉高压，CMS患者与居住同高度的健康人相比，有中度或明显的肺动脉高压。由此可知，CMS流行病学特点包含HAPH流行病学特点。慢性高原病流行病学调查显示：CMS患病率与海拔高度呈正相关；男性患病率高于女性，儿童患病率高于成人；移居者患病率高于世居者；移居汉族患病率高于藏族。冬春季节转换时易发病，其诱因包括呼吸道感染、劳累、吸烟等[1]。

2. 发病机制: HAPH发病机制可能为高原特有环境导致低氧血症损伤肺血管内皮细胞，刺激炎症介质的释放，促进肺血管痉挛、重构,随之肺动脉增厚,肺血管阻力升高,最终肺动脉压增高[2]。同时，血容量和肺血流量增加、血管内血栓形成、血液粘稠度增加、肺动脉楔压升高等使其进一步加重[3]。多种因子参与了肺动脉高压的发生发展过程，包括内皮素(endothelin, ET)、5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HTR)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、一氧化氮(NO)、前列环素(prostaglandin, PG)和K离子通道等。而低氧诱导因子(hypoxic inducible factor, HIF)可诱导ET及VEGF的合成。相关研究证实肺动脉压力与B型脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)含量联系密切[4]。

二、B型脑钠肽

BNP通过抑制交感神经活性、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统等功能,从而起到利钠、利尿和降压的作用。BNP可与靶细胞表面受体A(natriuretic peptide receptor A, NPR-A)结合发挥作用[5]。NPR-A基因在BNP信号转导过程中发挥着重要的作用，是缺氧引起的肺动脉高压的发病机制，同时具有调节血管紧张度的作用。通过肽链内切酶24.11来抑制BNP的分解从而增加其活性，可延缓HPAH的发生。

1. BNP与低氧: BNP含量与缺氧程度相关，随着缺氧程度的加重而相应升高，且随着血氧分压的降低，肺小动脉收缩，使肺动脉压升高。慢性缺氧大鼠的血浆BNP水平明显升高,证明缺氧可促进BNP的合成和分泌。BNP缺乏的小鼠在慢性缺氧环境中易发生肺动脉高压，而过度表达BNP的小鼠对缺氧导致的高血压具有一定的抵抗性。近期相关研究发现缺血缺氧性脑病患儿血浆BNP水平显著高于对照组，其主要原因可能是由于缺氧促进BNP合成与分泌[6-7]；氧疗可能有延缓肺动脉高压进展作用。

2. BNP与肺动脉高压: 肺动脉高压时诱导血管内及其周围炎性介质释放、炎症细胞浸润，加速肺血管重构，BNP可减少氧自由基(活化的巨噬细胞和活性氧等)的产生，因而可削弱炎症的氧化应激作用[8]。除扩血管作用之外，BNP能促进细胞合成环磷鸟苷(cGMP)，并减轻血管平滑肌细胞增殖，从而抑制血管重构。

血浆BNP水平与肺动脉压有一定相关性[9]。研究发现BNP与慢性高原病患者的肺动脉压严重程度呈正相关[10]。Goto等[11]发现排除左心衰竭和左心室肥大后，肺动脉高压患者的BNP浓度与右心导管测量的肺动脉收缩压成正相关。相关研究显示正常肺动脉压组血浆BNP水平显著低于肺动脉高压组[12]。高原特殊环境是HAPH的重要诱因，低压、低氧等因素可使局部收缩血管的刺激性活性物质增多，从而与舒张血管的活性物质比例失衡，肺血管痉挛收缩，肺循环阻力增加，右心室后负荷增加。高原寒冷、干燥可使体表血管收缩，蒸发量减少，回心血量增加，进一步加重心脏负荷。低氧可继发性引起红细胞增多、血液粘稠度增加，促进肺动脉高压形成。BNP是预测高原肺动脉高压不可或缺的因素。

三、HIF-2α

缺氧诱导因子家族(hypoxic inducible factors, HIFs)是机体适应低氧反应中的重要转录因子, 调控生物体中最重要、最广泛的氧调节通路,在缺氧性疾病、胚胎的发育成长、正常的生理性适应的发生、进展中发挥关键性作用。

低氧诱导因子-2(hypoxic inducible factor-2, HIF-2)由α功能亚基和β结构亚基组成[13]。两个亚基可与下游目的基因的低氧反应元件结合，促进低氧反应基因的转录以适应低氧状态。低氧诱导因子-2α(hypoxic inducible factor-2α, HIF-2α)是由Tian等克隆出的HIF家族新成员,又称为内皮 PAS 蛋白-1 (endothelial PAS protein-1, EPAS-1)，缺氧条件下可在多种组织器官如内皮、肺、脑、心、肝、肾、肠、胰腺的特定细胞中稳定表达。

1. HIF-2α介导慢性缺氧： HIF-1α和HIF-2α在不同的时间窗口作用相同的基因。急性缺氧阶段，HIF-lα被激活,HIF-2α则介导细胞慢性缺氧应对反应。Uchida等[14]对肺上皮细胞株(A549)进行长期低氧处理研究,表明肺上皮细胞在慢性低氧过程中HIF-2α发挥主要作用。随缺氧时间的延长HIF-2α的表达进行性的增加，而HIF-1α表达呈进行性下降, 由此可见，HIF-lα主要介导快速(急性期)缺氧反应,HIF-2α介导长期(慢性期)缺氧反应。

2. HIF-2α与肺动脉高压： 缺氧条件下，为使机体适应缺氧，HIF可启动多种基因表达，与缺氧性肺血管重塑及肺动脉高压的形成密切相关[15]。HIF-2α的靶基因包括儿茶酚胺合成、血管生长、骨髓造血、血管收缩等多个方面，现已明确HIF-2α可调控肺动脉内皮中5%的基因。参与低氧性肺动脉高压的因子有多种，如5-HTR、ET、VEGF、PG、NO等。其中VEGF与肺血管重构密切相关，是诱导血管增生的重要因子，并可促进内皮细胞的增殖和迁移,侵入胶原中,形成管状结构,导致血管新生。研究表明,HIF-2α比HIF-lα更易于结合VEGF增强子发挥作用,且VEGF mRNA在不同组织内的表达和HIF-2α mRNA的表达十分一致[16]。在缺氧性肺动脉高压大鼠体内VEGF基因可被HIF-2α通过转录激活的方式上调，通过促进细胞增殖VEGF能在HAPH发病机制中发挥重要作用。此外，可釆用RNAi技术来区别HIF-lα和HIF-2α在低氧下的调控功能。Warnecke等[17]发现在Hep3B和Kelly细胞中红细胞生成素(erythropoietin，EPO)基因选择性的受HIF-2α调控,而不是受控HIF-lα。EPO可促进红细胞生成，使血容量、肺容量相应增加以及血液粘稠度增加、血栓形成，加速HAPH形成。缺血情况下，EPO亦可刺激VEGF的表达，促进血管增生。相关实验证明,在缺氧条件下，活化的HIF-2α促进肺动脉平滑肌细胞的增生是通过诱导forkhead boxM1(一种调节细胞周期的转录因子)实现的[18]。

四、总结与展望

综上所述，高原肺动脉高压是一种严重的临床常见的心肺疾病，死亡率较高。BNP含量测定是预测低压低氧性肺动脉高压的严重程度的重要指标，促进BNP合成或抑制BNP分解或将成为临床缓解肺动脉高压发生发展的新方向。目前临床已将VEGF作为靶向治疗的药物，而HIF-2α有可能成为更新的高效靶向治疗药物应用于临床，并作为判断慢性低压低氧所致HAPH患者预后的新指标。

1吴天一. 我国青藏高原慢性高原病研究的最新进展[J]. 中国实用内科杂志, 2012, (05): 321-323.

2Maggiorini M, Leon-Velarde F. High-altitude pulmonary hypertension:a pathophysiological entity to different diseases[J]. Eur Respir J, 2003, 22(6): 1019-1025.

3Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension[J]. N Engl J Med, 2004, 351(14): 1425-1436.

4Szabo G, Rigo JJ, Nagy B. [Physiology and clinical role of natriuretic peptides][J]. Orv Hetil, 2011, 152(26): 1025-1034.

5Carrillo-Jimenez R, Borzak S, Hennekens CH. Brain natriuretic peptide:clinical and research challenges[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2007, 12(2): 85-88.

6Adams JM, Difazio LT, Rolandelli RH, et al. HIF-1: a key mediator in hypoxia[J]. Acta Physiol Hung, 2009, 96(1): 19-28.

7刘丽愉, 杨力芳, 曹亚. 低氧诱导因子信号通路的研究新进展[J]. 国际病理科学与临床杂志, 2011, (03): 218-222.

8Chiurchiu V, Izzi V, D′Aquilio F, et al. Brain Natriuretic Peptide (BNP) regulates the production of inflammatory mediators in human THP-1 macrophages[J]. Regul Pept, 2008, 148(1-3): 26-32.

9Freeman ML, Landolfo C, Safford RE, et al. Noninvasive assessment of right heart function and hemodynamics during exercise in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. South Med J, 2013, 106(2): 141-146.

10Ge RL, Mo VY, Januzzi JL, et al. B-type natriuretic peptide, vascular endothelial growth factor, endothelin-1, and nitric oxide synthase in chronic mountain sickness[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2011, 300(4): H1427-H1433.

11Goto K, Arai M, Watanabe A, et al. Utility of echocardiography versus BNP level for the prediction of pulmonary arterial pressure in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Int Heart J, 2010, 51(5): 343-347.

12Dentali F, Donadini M, Gianni M, et al. Brain natriuretic peptide as a preclinical marker of chronic pulmonary hypertension in patients with pulmonary embolism[J]. Intern Emerg Med, 2009, 4(2): 123-128.

13李启芳, 戴爱国. 大鼠缺氧性肺动脉高压时三种缺氧诱导因子α亚基在肺动脉中的差异表达[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2006, (02): 113-117.

14Uchida T, Rossignol F, Matthay M A, et al. Prolonged hypoxia differentially regulates hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-2alpha expression in lung epithelial cells: implication of natural antisense HIF-1alpha[J]. J Biol Chem, 2004, 279(15): 14871-14878.

15薛守斌, 王东, 刘巍. 缺氧诱导因子1与缺氧性肺动脉高压的研究进展[J]. 医学综述, 2013, (19): 3474-3477.

16Turner KJ, Moore J W, Jones A, et al. Expression of hypoxia-inducible factors in human renal cancer: relationship to angiogenesis and to the von Hippel-Lindau gene mutation[J]. Cancer Res, 2002, 62(10): 2957-2961.

17Warnecke C, Zaborowska Z, Kurreck J, et al. Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-2alpha (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2alpha target gene in Hep3B and Kelly cells[J]. FASEB J, 2004, 18(12): 1462-1464.

18Raghavan A, Zhou G, Zhou Q, et al. Hypoxia-induced pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation is controlled by forkhead box M1[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2012, 46(4): 431-436.

(本文编辑：王亚南)

张欢，华毛，郭月辉. BNP、HIF-2α与高原肺动脉高压关系的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(2)： 210-211.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.025

青海省自然科学基金面上项目(2011-Z-917)

810000 西宁，青海大学研究生院1

810000 西宁，青海大学附属医院呼吸内科2

华毛，Email: 13997239041@163.com

R563

A

2015-06-23)

050600 石家庄，石家庄市行唐县人民医院3