张志佳，黎金海，陈美君，黄　雁，赵路宁［1.广州医科大学a.药学院(广东广州　511436); b.附属第三医院(广东广州　510150); c.实验医学研究中心(广东广州　511436)］



新型芳基修饰的藤黄酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性*

张志佳1a，1b，黎金海1a，陈美君1a，黄雁1a，赵路宁1c
［1.广州医科大学a.药学院(广东广州511436); b.附属第三医院(广东广州510150); c.实验医学研究中心(广东广州511436)］

摘要:以取代酚或羟基吡啶为原料，在无水碳酸钾存在下，与溴代醇发生威廉姆森醚合反应制得中间体——芳(杂环)氧基醇(2a～2k); 2a～2k分别与藤黄酸通过光延反应合成了藤黄酸衍生物(3a～3k)。以DDC/HOSu为偶联剂，芳酸与3-氨基-1-丙醇经偶联反应制得中间体——芳酰氨基醇(5a～5h); 5a～5h分别与藤黄酸通过光延反应合成了藤黄酸衍生物(6a～6h)。2，3，5和6为新化合物，其结构经1H NMR，ESI-MS和HR-MS表征。采用MTT法测定了3和6对肺腺癌细胞(A549)、肝癌细胞(HepG-2)和乳腺癌细胞(SK-BR-3)的体外抗肿瘤活性。结果表明:部分化合物对肿瘤细胞的抑制活性明显高于藤黄酸。

关键词:藤黄酸;结构修饰;衍生物;合成;抗肿瘤活性

藤黄酸［Ⅰ(R-CO2H)，Chart 1］是藤黄的主要活性成分［1－2］，对肝癌、肺癌和乳腺癌等肿瘤细胞的生长具有较好的选择性抑制作用，对正常的造血细胞和免疫系统毒性较小［3－5］。

Scheme 2

Chart 1

从结构上分析，Ⅰ为具有独特的4-氧杂-三环并［4.3.1.03，7］癸-2-酮笼状结构的桥环化合物。该结构具有易开环、水溶性差、不耐碱和热稳定性较差等特点，结构修饰难度较高。因此，学者对Ⅰ的结构修饰主要集中在6-酚羟基，30-羧基和32-和33-双键等位点［6－11］。例如，在30-羧基上经连接臂连接吗啡啉基、哌啶基或哌嗪基等饱和杂环基团，可提高其水溶性和抗肿瘤活性。……