毛兆光，刘炳胜，徐生根，祝继明，朱慧华，毛晓明

疏血通与利伐沙班预防髋部手术后下肢静脉血栓形成

毛兆光1，刘炳胜1，徐生根1，祝继明1，朱慧华1，毛晓明2

目的：探讨疏血通注射液和利伐沙班对髋部手术后血浆内皮素（ET)、血栓素B2（TXB2）和6-酮-前列环素（6-Keto-PEG1a）水平的影响。方法：将68例髋部手术患者随机分为2组，每组34例，疏血通组静脉输注疏血通注射液6mL/d，利伐沙班组口服利伐沙班10mg/d。比较2组ET、TXB2、6-Keto-PGFla的变化。结果：疏血通组和利伐沙班组术后第14 d的ET含量较术后第3 d明显降低。术后第14 d两组的血栓素（TXB2）含量较治疗前明显降低，相反6-Keto-PGFla含量较治疗前明显升高。两组间血浆ET、TXB2、6-Keto-PGFla的含量水平差异无统计学意义（P＞0.05）。疏血通注射液组DVT的总发生率为11.8%，利伐沙班组DVT的总发生率为8.8%。两组均为未出现明显不良反应。结论：疏血通注射液与利伐沙班均能安全有效地减少DVT的发生率，其作用机制可能是通过TXB2(TXA2)/6-Keto-PGFla（PGI2）/ET途径实现的。

疏血通注射液；利伐沙班；深静脉血栓形成

下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）是骨科大手术后常见的并发症之一。2011年1月—2013年1月，我们观察了疏血通注射液对髋部手术后血浆内皮素（plasma endothelin，ET)、血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）和6-酮-前列环素（6-keto prostaglandin，6-Keto-PEG1a）等指标变化的影响和预防DVT的疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本组共68例，按数字随机表法分组，疏血通组34例（男15例，女19例）；利伐沙班组34例（男16例，女18例）。疏血通组平均年龄（59± 14）岁，平均身高（162.8±9.4）cm，平均体重（66.3± 6.8）kg；利伐沙班组平均年龄（60±13）岁，平均身高（160.8±7.6）cm，平均体重（65.3±7.4）kg。两组一般资料无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：患者年龄大于40岁；诊断为股骨头缺血坏死、股骨颈骨折、骨性关节炎和内风湿性关节炎；行初次髋部手术。排除标准：年龄小于40岁，疏血通及利伐沙班过敏史；术前凝血功能异常；严重高血压、心脑血管疾病；已发生下肢深静脉栓塞；近期服用抗凝药物；恶性肿瘤患者；血管外科手术病史；消化道溃疡；有静脉造影禁忌；肝肾功能异常。

1.2 治疗方法 所有病例均由同一组骨科医师进行手术，采用硬膜外或腰麻和硬膜外联合麻醉。全髋关节置换术（total hip replacement，THR）均经髋关节外侧入路；转子间骨折采用外侧入路；股骨颈骨折应用闭合复位、空心拉力钉固定；髋臼骨折经K-L入路或髂腹股沟入路。疏血通组有3例采用骨水泥固定，其余采用非骨水泥固定。两组患者手术方法及术后处理均相同，术中及术后注意观察有无深静脉血栓和肺栓塞的症状和体征，同时记录伤口引流量。

疏血通组术后第1 d给予疏血通注射液（牡丹江友博药业有限责任公司生产，批准文号：国药准字Z20010100号）6 mL，加入5%的葡萄糖溶液或生理盐水250 mL中静脉滴注，1次/d，持续使用至术后14 d。利伐沙班（商品名：拜瑞妥，德国拜耳公司生产，进口药品注册标准JX20080077，进口药品注册证号：H20100464）于手术切口缝合后6 h首次给药，10 mg/次，以后定时每天口服1次，持续至术后14 d。用药期间观察有无药物过敏及其他不良反应。

1.3 观察指标 分别于手术日、术后第3 d和第14 d清晨空腹采取静脉血2 mL，注入加有吲哚美辛-EDTA-NA2溶液（与血液的比例为1∶9）的试管中，4℃离心15 min(3500 r/min),-70℃保存，采用放免法检测ET、TXB2和6-Keto-PEG1a（ET、TXB2、6-Keto-PEG1a放射免疫试剂盒，北京普尔伟业生物公司）。正常参考值分别为（43.2±58.4）pg/mL、（74.03± 17.42）pg/mL和（89.63±22.60）pg/mL。

1.4 静脉造影 于术后第7 d行术侧下肢上行性静脉造影，根据Lensing提出的深静脉血栓形成的诊断标准[1]，双盲阅片，判定结果。

1.5 统计方法 采用SSPS 17.0统计软件包进行统计分析，计量资料采用均值±标准差(±s)表示，采用配对t检验。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆ET含量比较 疏血通和利伐沙班组间在治疗前、术后第3 d及术后第14 d的ET含量水平差异无统计学意义（P＞0.05）。而二组的ET含量术后第14 d较术后第3 d明显降低（P＜0.05）。见表1。

表1 髋部骨折手术前、后血浆ET含量（pg/m L，±s）

表1 髋部骨折手术前、后血浆ET含量（pg/m L，±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同组术后第3 d比较，bP＜0.05

组别疏血通组利伐沙班组n 34 34治疗前43.86±9.19 43.06±8.85术后第3 d 80.61±14.83a76.17±16.09a术后第14 d 46.00±8.6b44.02±8.97b

2.2 血浆TXB2、6-Keto-PEG1a含量水平比较 治疗前和术后第14 d检测疏血通和利伐沙班组间的TXB2、6-Keto-PEG1a含量水平差异无统计学意义（P＞0.05）；疏血通组和利伐沙班组术后第14 d的血浆TXB2含量较治疗前均明显下降（P＜0.05）；同时6-Keto-PEG1a较治疗前均显著升高（P＜0.05）。见表2。

表2 血浆中TXB2、6-Keto-PEG1a含量水平（pg/m L，±s）

表2 血浆中TXB2、6-Keto-PEG1a含量水平（pg/m L，±s）

注：与各组内同一指标治疗前比较，aP＜0.05

组别疏血通组利伐沙班组n 治疗前术后第14 d 34 34 TXB2 190.1±80.13 184.93±69.46 6-Keto-PEG1a 172.9±65.19 179.88±58.98 TXB2 137.37±48.06a 135.64±39.02a6-Keto-PEG1a 205.67±56.82a 210.00±57.62a

2.3 两组患者DVT发生率比较 下肢静脉造影显示有7例发生远端血栓，未发生近端血栓和全静脉血栓。7例远端血栓患者中有3例出现小腿轻度肿胀症状，其余4例无明显异常，两组均未出现肺栓塞。其中疏血通组4例发生远端血栓（DVT发生率约11.8%），未发现过敏、血肿及出血等不良反应；利伐沙班组3例发生远端血栓（DVT发生率约8.8%），1例出现皮下血肿，1例牙龈出血，余无明显不良反应。疏血通组平均伤口引流量为（480±130）mL，利伐沙班组平均伤口引流量为（460±125）mL，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

在未采用预防血栓措施条件下，国外统计1908—2002年关节置换术后患者下肢DVT的发生率是40%～85%[2]；国内邱贵兴等[3]报道未预防组髋、膝关节置换术后DVT的总发生率为30.8%，预防组为11.8%；杨刚等[4]报道未预防组DVT的总发生率为48.4%，预防组为19.4%。随着老龄化社会的到来，髋部大手术逐渐上升，DVT以及继发的肺栓塞的发生率必然增加，寻找更为有效和安全的药物措施具有重要的意义。

ET是目前发现的最强缩血管物质，血管内膜损伤（例如髋部骨科手术）后合成增加，促进血栓的形成，其血浆中的ET含量是DVT形成过程中血管内膜损伤的直接反应和客观指标之一。刺激ET的合成的因素有：血栓素TXA、肾上腺素、血管紧张素、细胞因子及缺氧等物理化因素；抑制ET合成的因素有：NO、前列环素（prostacyclin，PGI2），心房利钠肽及肝素等，由此可见ET的合成与血栓素TXA及PGI2关系密切。TXB2和6-Keto-PEG1a分别是血栓素A2 和PGI2的稳定代谢产物，借以代表体内的TXA2和PGI2的活性，而TXA2和PGI2是一对矛盾统一体。正常生理坏境下两者处于动态平衡中，TXA2含量增加则PGI2含量会相应下降，进而极易导致血栓的形成，反之抑制血栓形成。目前研究较清楚的是TXA2和PGI2，性质均极不稳定，半衰期短，在短时间内分别转化为稳定的代谢产物TXB2和6-Keto-PEG1a[5]，本研究通过对TXB2和6-Keto-PEG1a含量水平变化来了解TXA2和PGI2功能状态进而探讨疏血通及利伐沙班的预防机制。

深静脉血栓形成的三大病理基础为静脉损伤、静脉血流停滞及高凝状态，其中骨科大手术是引起上述病理变化的极高危因素。术后预防方法主要是基本预防、物理预防和药物预防相结合的综合疗法。目前常用预防药物有：肝素、Xa因子抑制剂和维生素K拮抗剂。利伐沙班是一种新型口服抗凝血剂，直接抑制Xa因子，已证明，疗效优于Xa因子抑制剂依诺肝素，但有增加出血风险[6]。疏血通注射液对DVT的预防作用的报道多见于脑梗塞和急性心肌梗塞[7-8]，但鲜见用于骨科大手术术后血栓的预防。疏血通注射液是传统中药水蛭与地龙的精制萃取液。研究证实水蛭的水蛭素具有抑制凝血酶和血小板聚集作用，水蛭中的组胺样物质能缓解血管痉挛并增加缺血组织血供；地龙中的引激酶样物质具有类组织型纤溶酶原激活物的纤溶作用，而且还能促血管内皮细胞分泌组织型纤溶酶原激活物。本研究发现，疏血通组和利伐沙班组术后第14 d的ET含量均较术后第3 d明显降低，但术后第14 d两组ET含量水平差异无统计学意义。通过检测TXB2和6-Keto-PEG1a含量比较，我们发现疏血通组和利伐沙班组治疗后TXB2含量明显下降；同时6-Keto-PEG1a含量显著升高。治疗前和术后第14 d检测疏血通和利伐沙班组间的TXB2、6-Keto-PEG1a含量水平差异无统计学意义。

本研究结果表明疏血通和利伐沙班均能抑制ET、TXB2（TXA2）合成，并提高6-Keto-PEG1a（PGI2）含量。两组药物抑制ET、TXA2合成能力及恢复PGI2的能力大致相等。我们推测疏血通和利伐沙班一方面是通过抑制TXA2合成进而下调了血管紧张素ET的含量，另一方面刺激PGI2合成进而下调了血管紧张素ET的含量，恢复TXB2（TXA2）/6-Keto-PEG1a（PGI2）的平衡，最终减少血栓形成，由此我们推测TXB2(TXA2)/6-Keto-PGFla（PGI2）/ET可能为疏血通注射液和利伐沙班预防DVT的途径之一。有文献也证实了在急性脑梗塞研究中疏血通注射液可调节TXB2/6-Keto-PEG1a的平衡，具有一定的抗血栓作用[9]。术后第7 d下肢静脉造影显示7例发生远端血栓，未发生近端血栓和全静脉血栓，疏血通患者没有出现出血及过敏等严重的不良反应。静脉造影结果肯定了利伐沙班在减少血栓形成的疗效。我们对比利伐沙班的预防作用，发现疏血通组同样具有良好的预防血栓的作用和较少的不良反应，表明疏血通注射液同样是一种安全有效的预防药物。

[1]Lensing AW,Buller HR,Prandoni P,et al.Contrast venography, the gold standard for the diagnosis of deep-vein thrombosis:improvement in observer agreement[J].Thromb Haemost,1992,67 (1):8-12.

[2]Colwell CW.The ACCP guidelines for thromboprophylaxis in total hip and knee arthroplasty[J].Orthopedics,2009,32(12 Suppl): 67-73.

[3]邱贵兴,杨庆铭,余楠生,等.低分子肝素预防髋、膝关节手术后下肢深静脉血栓形成的多中心研究[J].中华骨科杂志,2006,26(12): 819-822.

[4]杨刚,吕厚山,高健,等.低分子肝素预防人工髋、膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成的研究[J].中华骨科杂志,2000,38(1):25-27.

[5]Martinuzzo ME,Maclouf J,Carreras LO,et al.Antiphospholipid antibodies enhance thrombin-induced platelet activation and thromboxane formation[J].Thromb Haemost,1993,70(4):667-671.

[6]Russell RD,Hotchkiss WR,Knight JR,et al.The efficacy and safety of rivaroxaban for venous thromboembolism prophylaxis after total hip and total knee arthroplasty[J].Thrombosis,2013,2013: 762310.doi:10.1155/2013/762310.

[7]甄君,陈涛,孔梅,等.疏血通注射液对急性脑梗死患者血清NSE水平及功能恢复的影响[J].中国中药杂志,2011,36(18):2584-2586.

[8]杨劲松,杨海松.疏血通注射液治疗急性非ST段抬高型心肌梗死疗效观察[J].中国实用医药,2012,7(32):144-145.

[9]张璇,胡长林.疏血通注射液对脑梗死患者TXB2及6-Keto-PGF1a的影响[J].临床医药实践杂志,2005,14(5):336-337.

（收稿：2014-01-16 修回：2014-12-20）

（责任编辑 马信龙）

Shuxuetong Injection and Rivaroxaban Prevention of Deep Vein Thrombosis after Hip Surgery

MAO Zhao-guang,LIU Bing-sheng,XU Sheng-gen,et al.Department of Orthopedics,The People’s Hospital of Jiangshan in Zhejiang Province,Jiangshan(324100）,China

Objective To investigate the effect of Shuxuetong injection and Rivaroxaban on the changes of plasma endothelin(ET),thromboxane B2(TXB2)and 6-keto prostaglandin(6-Keto-PEG1a)levels in the patients after hip orthopedic operation.MethodsSixty-eight cases of hip surgery were random ly divided into two groups(34 cases in each group).Both groups received the same basic treatment,and the Shuxuetong group was treated with Shuxuetong injection 6 mL/d while the Rivaroxaban group was treated with Rivaroxaban 10 mg/d.ResultsThe postoperative fourteenth day’s level of ET of the two group was significantly lower than that of the third day’s.Fourteen days after surgery,the thromboxane TXB2 was significantly lower than pretherapy,on the contrast,the 6-Keto-PGFla was significantly higher than pretherapy.The level of plasma ET,TXB2,or 6-Keto-PGFla was of no significant difference between the two groups(P＞0.05).The incidence of deep vein thrombosis(DVT)in Shuxuetong group was 11.8%,and the incidence of DVT in rivaroxaban group was 8.8%.No obvious adverse reactions were found between the two groups.ConclusionShuxuetong injection and Rivaroxaban can safely and effectively reduce the incidence of DVT,and its mechanism may be through the TXB2(TXA2)/ 6-Keto-PGFla(PGI2)/ET pathway.

Shuxuetong injection;rivaroxaban;deep venous thrombosis

R654.4

A

1007-6948(2015)01-0013-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.01.004

浙江省衢州市科技计划项目（20122079）

浙江省江山市人民医院1.骨科;2.检验科（江山 324100）

毛兆光，E-mail：mzg0906@126.com