吕 博 陈艳华

（南华大学附属第二医院肿瘤内科，湖南 衡阳 421000）

TrkB与肿瘤侵袭转移的研究进展

吕 博 陈艳华

（南华大学附属第二医院肿瘤内科，湖南 衡阳 421000）

肿瘤是威胁人类健康最主要病种之一，其临床危害性主要体现在肿瘤细胞高侵袭转移性和难治性。因此，加深对肿瘤侵袭转移机制的进一步认识和了解，可有效提高肿瘤患者临床疗效。相关医学研究认为，酪氨酸激酶受体B（TrkB）表达与肿瘤细胞侵袭转移有密切关系，脑源性生长因子（BDNF）/TrkB信号转导通路激活赋予失巢凋亡抑制能力、血管生成等能力，为其扩散到远隔部位继续生长提供基础条件。本研究旨在通过对TrkB信号转导通路在肿瘤侵袭转移过程中的作用进行综述，为临床治疗提供参考意见。

酪氨酸激酶受体B；肿瘤；侵袭转移

相关医学研究结果发现[1]，Trk信号转导通路在肿瘤病情发展过程中，具有重要调控作用。其作为原癌基因，是促使纤维细胞发生恶性转化的重要参与机制。Trk家族成员的胞内区有高度同源性，目前已知的该家族编码的NT受体有TrkA、TrkB和TrkC，其对应的配体分别是：神经生长因子（NGF）、脑源性生长因子（BDNF）和NT4/5，其中 BDNF对TrkB活性最高。近年来，关于脑源性生长因子（BDNF）/TrkB信号转导通路在不同类型肿瘤中的表达及其与肿瘤侵袭转移关系，尚未得出明确的结论。在已经发表的医学研究论文中，关于TrkB与卵巢癌、胰腺癌、前列腺肿瘤、肝癌、胃癌和头颈部鳞状细胞癌等肿瘤疾病的侵袭转移之间的关系进行阐述，在相关方面已取得一定成就。本文就肿瘤侵袭转移相关内容最新研究进展作一综述。

1 TrkB信号转导通路机制

TrkB及周围区域被激活之后，可以促进细胞内Ca2+释放，释放的Ca2+可以起到激活PLC-γ通路的作用。另一方面，BDNF作用于位于神经突触前、后膜的TrkB受体，使下游 PI3K/mTOR信号通路激活并提高局部区域蛋白质合成相关能力；TrkB可以通过与actin/Myo6/ GIPC1复合物进行结合，达到激发含有神经递质的突触小泡运动增加，增强突触间的信息传递的作用[2-3]。还有最后一点，其他小分子离子由于电压依从性的特点，可以通过阳离子通道激活TrkB。不论是Ca2+释放激活PLC-γ通路，亦或是小分子通过阳离子通道激活TrkB，都可以导致下游不同信号通路的级联反应，为肿瘤细胞侵袭转移提供理论依据。

2 TrkB 信号转导通路在肿瘤侵袭转移中的作用

Trk的不同表达意义反映了肿瘤生成过程中复杂的调控机制和环境影响因素利用基因转染过表达TrkB的NB细胞。在已经发表的相关医学论文中，已明确指出，当神经母细胞瘤（NB）组织中TrkA和TrkC过度表达时，患者预后情况较TrkB和BDNF过度表达时预后更好，且往往当TrkB和BDNF过度表达时则提示预后不良，严重影响患者生存质量[4]。

相关研究结果表明，上皮细胞表达TrkB具有抗失巢凋亡的能力，又称为锚定依赖型细胞死亡。在肿瘤疾病发生过程中，恶性肿瘤细胞从瘤体脱落后并不会发生失巢凋亡，而是通过某种途径迁移到其他部位之后再次生长。那么，我们可初步得出结论，失巢凋亡抑制是转移的癌细胞在循环系统中再生存的基础[5]。而相关研究也指出，恶性肿瘤细胞失巢凋亡抑制能力是在TrkB信号转导通路通过上调肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-met实现的。简而言之，恶性肿瘤细胞脱落迁移再生长与TrkB信号转导通路有直接关系。

Yu等[6]研究也发现，在卵巢上皮性癌组织和细胞株中TrkB均过度表达，与此同时，TrkB 过度表达并可以激活PI3K/Akt途径，从而使恶性肿瘤细胞抗失巢凋亡能力进一步增强。在临床工作中发现，卵巢癌患者TrkB过度表达程度与肿瘤分期、预后等情况息息相关，当患者TrkB高表达时，则该患者分化情况及预后情况均较其他患者更差。在TrkB介导下恶性肿瘤细胞失巢凋亡抑制能力决定肿瘤患者高侵袭性、高转移性特质，肿瘤细胞发生失巢凋亡抑制也是肿瘤细胞侵袭转移的基础[7]。

在NB中，BDNF/TrkB信号通路诱导缺氧诱导因子-1（HIF-1）生成增加，继而VEGF生成异常增多，最终肿瘤血管生成能力增强。高侵袭性肿瘤的最主要特点是耐受缺氧，缺氧条件又会诱导TrkB在多种类型肿瘤均表现出过度表达，从而决定了恶心肿瘤细胞高侵袭转移的特性。

3 以Trk信号通路分子为靶标治疗肿瘤

在中外医学专家的努力下，Trk信号通路在恶性肿瘤生成机制中的重要作用越来越受到临床重视。目前处于试验阶段的药物均是把抑制药物的靶向定位于Trk胞内TK区域，但有鉴于Trk家族高度同源，现有实验中尚无TrkA、TrkB和TrkC针对性阻断剂[8]。笔者所获悉处在临床试验的Trk抑制剂包括 CEP-751和CEP-701（来妥替尼）等。

4 小 结

综上所述，肿瘤高侵袭性、转移性均是通过TrkB信号转导通路激活血管生成、失巢凋亡抑制等能力而产生的。在该理论下所研制的Trk抑制剂也为临床治疗提供新途径，有助于癌症早期诊断准确性的提高，也可进一步提高癌症患者临床疗效，改善预后情况[9-14]。

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表1 2组患者妊娠结局比较[n（%）]

Anna等[6]1项针对183例妊娠合并甲状腺功能减退的研究表明，若孕妇TSH水平高于2.5 mU/L，则流产、早产、贫血、低体质量儿等不良结局发生率明显高于正常孕妇。Alalovich等[7]1项17356例的多中心大样本的研究提示血清TSH＞2.5 mU/L，FT4正常的亚临床甲减患者，早产、流产的发病率升高3倍，低体质量儿发生率升高3.5倍，贫血发生率升高1.5倍，低体质量儿发生率升高3.5倍。前期控制组与前期未控制组比较，前期控制组早产、妊高征、贫血、流产、低体质量儿、胎儿窘迫、死胎的发生率均高于前期未控制组，与以往研究一致。

近年来，国内外学者将血清TSH浓度＞2.5 mU/L的，总T4水平正常的患者定义为亚临床甲减[10-16]，Casey[17]等针对178例亚临床甲减妊娠妇女进行研究，结果显示亚临床甲减较正常妊娠妇女流产发生率升高3.57倍；分析原因可能是甲状腺自身抗体和甲状腺功能不良共同作用的结果。本研究因实验资料数量的限制，未进行亚临床甲减的分析，尚待后来学者进一步研究探讨。

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