赵 旻 王 椿

（上海交通大学附属第一人民医院血液科，上海 200080）

地西他滨联合减低剂量伊达比星诱导治疗老年急性髓细胞白血病的临床观察

赵 旻 王 椿

（上海交通大学附属第一人民医院血液科，上海 200080）

目的评估地西他滨和减低剂量伊达比星联合应用治疗老年急性髓细胞白血病（AML）的疗效及安全性。方法收集我院自2012年6月至2014年6月以地西他滨联合低剂量伊达比星引导化疗的初发急性非淋巴细胞白血病患者，进行回顾性分析，评估疗效和安全性。结果总共有7例患者接受本方案化疗，4例CR，1例PR，总反应率71.4%，CR率57.1%。其主要不良反应为骨髓抑制和感染。结论证实本化疗方案有较好治疗反应和安全性。

地西他滨；伊达比星；急性髓细胞白血病

急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是血液系统恶性克隆性疾病常见的类型，DA诱导化疗方案被认为是目前标准的诱导化疗方案，联合包括造血干细胞移植等进一步的治疗措施，使AML的缓解率和生存期均有所提高。但是老年AML患者，由于基础疾病及并发症等原因，很多情况下不能耐受标准剂量DA方案化疗[1]。同时这部分患者中很多都有包括MDS等前驱血液病病史，预后不良的细胞遗传学异常的比例也较高，这些因素也影响患者接受常规诱导化疗的缓解率以及生存期和生活质量。因此，到目前为止国内外尚未找到老年AML满意的治疗方案[2]。

地西他滨在多个临床研究中被广泛证实对中、高危骨髓增生异常综合征（MDS）和AML有着明确的疗效[3-4]。它的作用机制现在主要被认为是通过抑制DNA甲基化转移酶的活性，纠正血液肿瘤中异常的甲基化方式，最终达到治疗肿瘤的目的[5-6]。近年来也有多个临床研究证实地西他滨和CAG等传统的化疗方案联合，获得了较好的缓解率[7-8]。与之相应一些基础研究也提示了地西他滨和蒽环类化疗药物联合，对化疗药物有增敏及抗耐药作用[9-10]。也有基础研究指出地西他滨与伊达比星同时和序贯联合都有明显的协同作用，尤其是序贯联合协同效应更明显，而与同样是蒽环类药物的阿克拉霉素联合时表现出一定的拮抗效应[11]，但对于地西他滨和伊达比星的联合应用的临床研究，目前没有更多的报道。为此，本文总结了我院主要针对老年初治AML患者的地西他滨联合减低剂量伊达比星的化疗方案的临床疗效和不良反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象：本文回顾分析了2012年6月至2014年7月，上海市交通大学附属第一人民医院血液科收治的7例AML患者，通过临床资料，骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学等检查明确分型诊断，诊断分型依据参照世界卫生组织诊断标准（WHO2008标准）。

7例患者中，男性6例，女性1例，平均年龄71.2岁，≥60岁6例。其中M2 4例，M4 2例，M5 1例。6例患者有MDS、CMML等前驱血液病史，2例患者染色体检查为复杂核型，其余根据2013年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南为中等组或未见分裂像。5例患者ECOG评分标准＜2分，2例患者为2分。患者情况见表1。

1.2 治疗方案（DIG）：给予地西他滨（D）20 mg/（m2·d），静脉滴注，连续5 d，伊达比星5 mg/d，静脉滴注，连续3 d；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）75～150 μg每天皮下注射，当白细胞≥5×109/L时停用。4例患者地西他滨和伊达比星同时应用，3例患者先用地西他滨5 d，伊达比星第6天起序贯应用（表1）。对于未完全缓解的病例至少28 d后可再原方案化疗1次。部分病例由于发病时外周血白细胞数较高，先予羟基脲口服预治疗控制细胞数。对于CR患者原方案巩固化疗1次，并建议2～3个月地西他滨巩固治疗1次。

1.3 支持治疗：化疗过程中同时予化疗同时给予止吐、脏器保护等治疗。当化疗后骨髓抑制期根据患者情况给予成分输血支持治疗，并给予血小板生成素（TPO）、红细胞生成素（EPO）治疗。当出现发热等感染临床表现时，给予广谱抗生素治疗，部分病例根据病情同时予以抗真菌药物治疗。

1.4 疗效评估和不良反应评估：所有病例于化疗后4周或外周血像恢复后行骨髓穿刺检查，参照国际工作组AML疗效标准评估化疗疗效，计算完全缓解率，部分缓解率，形态学CR但血液计数未完全恢复率。根据WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分级标准判定不良反应[12]。

1.5 统计学方法：对部分统计数据应用fisher确切概率法分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

表1 7例AML患者临床资料

2.1 疗效：共7例AML患者接受地西他滨联合减低剂量伊达比星方案化疗，其中4例获得CR，1例PR，总反应率71.4%，CR率57.1%。其中4例获得CR的患者均为接受1个疗程化疗后，1例PR患者因心律失常、房颤并发症未进行第2疗程同方案化疗，该患者染色体为复杂核型，4例CR患者细胞遗传学均为中危组。2例NR患者均为ECOG评分2分患者，最终因呼吸衰竭等并发症死亡，而2分以下的病例，5例中4例CR，1例PR，差异显著。我们以四格表fisher确切概率法分析比较ECOG评分2分和2分以下病例治疗效果，发现CR率无统计学差异，P＞0.05，ORR有统计学意义，P＜0.05。

2.2 不良反应：所有患者均发生Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性，主要为中性粒细胞和血小板的下降。6例患者出现短暂发热及轻度肺部感染表现，但仅NR患者最终并发呼吸衰竭、感染性休克等重度感染。仅1例患者有轻度肝功能损害，其余患者均无化疗相关肝肾毒性发现。1例PR患者在化疗后3 d出现心律失常、房颤，未正常进行第2疗程化疗，其余患者均能耐受本方案而完成化疗，未发生药物不良反应相关性死亡。

2.3 生存情况：所有病例随访至2014年6月，其中5例死亡，2例存活，2例NR病例均在2个月内死亡。在4例CR病例中，2例没有接受巩固治疗，分别在CR后4个月和5个月复发后死亡，2例至今仍存活患者在CR后接受原方案巩固化疗1次。中位随访8个月，中位持续缓解5个月，1年生存率28.5%。

3 讨 论

目前认为地西他滨主要的作用机制是去甲基化治疗，通过逆转肿瘤患者过高的甲基化水平而达到治疗作用，对于MDS和AML的疗效已经被越来越多的临床试验所证实。特别是对一些不能耐受常规剂量DA方案化疗的患者，或者DA方案无效的患者，如老年AML、复发难治AML等患者的治疗中，已逐渐成为主要的治疗方式之一[3-4]。对于这些患者，传统化疗的疗效不令人满意，有报道对年龄超过55岁进行多药诱导化疗的AML患者的临床试验CR率都不高于50%，Burnett等进行多中心随机试验，低剂量阿糖胞苷或羟基脲治疗超过200例老年AML患者，CR率分别为18%和1%[13-14]。Cashen等通过多中心Ⅱ期临床研究，对老年AML患者，用20 mg/m2连续5 d给药，4周方案，回顾分析总反应率为25%，完全缓解率24%，结论认为和传统化疗药物相比地西他滨的疗效和不良反应都具有优势[4]。

近年来国内外更多的基础和临床研究提示地西他滨和化疗药物联合相当于地西他滨单药应用可以获得更好的疗效。有人发现在耐药的肿瘤细胞中有ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白基因（ABCB1）及其编码产物P糖蛋白高表达，而地西他滨则能降低这一表达，并增加耐药细胞对化疗药物的敏感性[9-10]。在临床研究中，地西他滨和阿柔比星为主的减低剂量的CAG等方案联合，用于AML的治疗，获得了不错的疗效[7-8,15]。Song等对20例复发难治性AML患者给予地西他滨[15 mg/（m2·d），d1-d5]联合AA[12 mg/（m2·d）， d1-d5，Ara-C 100 mg/（m2·d），d1-d5]方案化疗，11例（55%）患者获得CR[7]。这些都已证实了地西他滨以及地西他滨联合化疗药物对于AML的治疗前景。最新的研究发现地西他滨与伊达比星联合有明显的协同作用，这种协同作用优于同样是蒽环类药物的阿柔比星[11]。这也为本试验提供了理论支持。

本文中地西他滨联合减低剂量伊达比星方案总反应率71.4%，CR率57.1%，无论和单药应用地西他滨还是和地西他滨联合CAG等方案相比疗效都令人满意，由于样本数较少，这一结果还需更多的试验来证实。本文的病例中2例NR的患者ECOG评分均为2分，ECOG＜2分的病例均对治疗有反应，5例中1例PR，4例CR，二者在ORR上有统计学差异，这也提示在此类患者中，患者的体能状态也是决定治疗效果的重要因素，其他的临床试验也发现类似结果[4]。

本文中4例CR的患者均为1个疗程后即完全缓解，血小板＜20× 109/L的平均天数为18 d，粒细胞缺乏的平均天数为33 d，而Cashen等报道的地西他滨单药治疗老年AML的结果中，从第1次用药到获得CR的中位时间为126 d，显然这一时间的缩短明显有助于患者的存活和疾病的缓解[4]。这一现象也在地西他滨和阿柔比星联合用药的方案中被发现[7]。这些发现提示了相对于单药应用，地西他滨联合化疗在AML治疗中可能更具优势。和之前的临床报道相似，地西他滨的安全性是可以被接受的，本文中所有病例均无明显的肝肾毒性发现，主要不良反应为骨髓抑制所致的血液系统表现和相应的肺部感染等感染症状。1例PR患者在用药后有房颤发生，好转后第2疗程化疗未再使用伊达比星，仍有房颤反复发生，但目前未有更多的相关报道，仍需更多的病例以明确是否和地西他滨相关。

综上，从我们对于地西他滨联合减低剂量伊达比星方案治疗AML的初步总结中发现本方案在疗效上相较其他现有的治疗方案有一定优势，安全性好，也希望可以通过后续更多的病例进一步验证本方案的可行性，以及更长的随访期进一步明确本方案对于总生存的意义。

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Clinical Outcome of Decitabine Combined with Low-dose Idarubicin Regimen in the Induction Treatment of Patients with Elderly Acute Myeloid Leukemia

ZHAO Min, WANG Chun
(Department of Hematology, Affiliated First People's Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical therapeutic effect and safety of decitabine combined with low-dose idarubicin in the treatment for elderly adult myeloid leukemia (AML).MethodsClinical information from 7 patients with adult AML were collected between June 2012 to June 2014. The therapeutic effect and side reactions of decitabine and low-dose idarubicin were evaluated.ResultsOf the 7 patients, 4 patients achieved complete remission (CR), 1 patients achieved partial remission (PR). The overall response rate was 71.4%, CR rate was 57.1%. The main adverse reactions were bone marrow suppression and infection.ConclusionThe combined regimen of decitabine and low-dose idarubicin in the treatment of patients with elderly AML has a high response rate, little non-hematologic side effects and good tolerance.

Decitabine; Idarubicin; AML

R733.7

B

1671-8194（2015）05-0011-03