蔡 辉，常文静，商 玮

(南京军区南京总医院中西医结合科，江苏 南京 210002)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以滑膜炎症、血管新生、骨和软骨破坏为基本病理改变的一种自身免疫性疾病。RA微环境特点为关节腔内低氧状态、大量致炎因子和大量血管新生活性分子。RA滑膜新生的血管形成特征性的血管翳，一方面为增生的滑膜细胞提供营养物质，另一方面也使更多的炎性细胞和介质浸润滑膜，促进并维持了血管翳的形成。血管新生伴随着RA的整个病程，是RA迁延不愈的根本原因之一。因此，延缓甚至阻断RA患者的滑膜血管新生已成为RA治疗的重要靶点之一。

1 血管新生与血管新生因子

血管新生是指新的毛细血管从原有的血管中生长出来，经典的定义为在组织生长和发育过程中新血管的发生和形成。这在胚胎发育、生殖、组织修复和伤口愈合等生理过程中发挥着重要作用［1－2］。血管新生存在两种病理情况:(1)血管新生过度;(2)血管新生不足。

血管新生的过程十分复杂，需要内皮细胞(ECs)的增殖和迁移。它包括ECs的活化、血管基底膜和细胞外基质的断裂、ECs迁移至远处、ECs的增殖、ECs的分化和新血管的形成和成熟［3］。血管新生是由促血管新生刺激因子和抗血管新生抑制因子的自我限制和严格控制。这包括几种细胞类型和介质，整体分为两组:一组是影响ECs的增殖和分化，另一组则只影响ECs的分化而不影响ECs的增殖。细胞因子和细胞为血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素(Ang)、胎盘生长因子(PLGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子(TGF)-β、细胞因子［肿瘤坏死因子 TNF-α、干扰素 IFN-γ、白细胞介素 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18 和 IL-19］、趋化因子［C-C 基序配体2(CCL2)、C-X-C基序配体1(CXCL1)、CXCL2、CXCL4、CXCL8和基质细胞衍生因子1(SDF-1)］、酶［半乳凝素、基质金属蛋白酶(MMPs)］、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞［1－4］。这些影响血管新生过程中的ECs的功能，一些是促进血管新生，而另一些则是抑制血管新生。另外，其中的一些具有不同的相互作用，如VEGF、Ang/Tie-2系统、PDGF、TGF-β对血管成熟、稳定和存活具有极其重要的作用。

2 类风湿关节炎的免疫异常

类风湿关节炎是以细胞和体液免疫失调、外周巨噬细胞和白细胞迁移和附着至滑膜和关节软骨为特征的一种慢性炎性自身免疫性疾病。尽管RA的病因尚不清楚，但免疫系统、各种细胞和体液因子，如细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α 和 IL-18)、趋化因子［CXCL-8、CXCL-10、单核细胞趋化蛋白 1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白1(MIP-1)和调节活化正常T细胞表达和分泌(RANTES)］、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、P选择素和E选择素］、生长因子(VEGF、PLGF、IGF和 FGF)和 MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13以及代谢蛋白质(环氧化酶1、环氧化酶2和诱导型一氧化氮合酶)，基因易感性和环境因素均参与RA的发病机制［5］。RA关节的特征为滑膜免疫细胞浸润，导致慢性炎症、血管翳形成、随后关节和软骨不可逆性损伤。RA滑膜主要由巨噬细胞(30%～40%)、T细胞(30%)和滑膜成纤维细胞构成，也有B细胞、树突状细胞、其他免疫细胞和滑膜细胞组成。

Th17细胞能打破RA的Th1/Th2轴。Th17细胞分泌 IL-17、IL-6、IL-21、IL-22 和 TNF-α 等促炎细胞因子，因此，Th17细胞在RA的发病中发挥着重要作用。

鉴于自身反应性T细胞(Th1细胞和Th17细胞)在RA病理生理中的作用，因此，调节性T细胞(Tregs)能调控疾病的发生和发展。近年发现天然Tregs(nTregs)、IL-10分泌 1型 Tregs(Tr1 cells)、TGF-β分泌Th3细胞，CD8+Tregs等Tregs亚型的功能和性质以及它们的功能障碍或数目减少均在RA免疫病理中起着重要作用［6］。

3 血管新生与RA

血管新生在RA滑膜血管翳的形成和生长中起着核心作用。类风湿血管翳从软骨周滑膜细胞生长出来，瘤样生长，迅速侵袭入软骨表面，降解软骨基质，破坏软骨下骨。RA微环境特点为关节腔内低氧状态、大量致炎因子和大量血管新生活性分子。RA的低氧能通过输送炎性细胞至炎性部位和为增生的组织提供营养和氧气以维持慢性炎性状态和促进血管新生。另外，T细胞亚群、B细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和许多生长因子、细胞因子和趋化因子等免疫成分参与血管新生［7］。它们之间相互作用，相互影响，共同促进滑膜血管新生和血管翳的形成。

3.1 低氧 RA滑膜炎症组织为慢性低氧的微环境，这又反过来导致活性氧的分泌和关节的损伤。此外，低氧还通过分泌环氧化酶2衍生的类花生酸类物质和释放MMPs来加重RA的炎性损伤;诱导巨噬细胞、ECs和外周血单核细胞分泌血管新生细胞因子和趋化因子。2005年Murdoch等［8］提出巨噬细胞在低氧状态下能分泌血管生成细胞因子(IL-1、IL-6)和酶(MMP-7)来刺激ECs的迁移。

低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是在低氧状态下血管生成的核心调控因子。HIF-1α能诱导细胞迁移、血管生成和软骨破坏，抑制滑膜细胞和炎性细胞凋亡以及启动糖酵解。HIF-1α在RA滑膜衬里层中表达最强，且与RA滑膜血管生成和炎症相关。而且RA滑膜组织中巨噬细胞也能表达HIF-1α。通常HIF-1α阳性细胞数目与RA滑膜组织血管数目和炎性ECs浸润呈强相关［9］。一些数据表明，HIF-1α能降低平滑肌细胞迁移和黏附至细胞外基质的能力。Kennedy等［10］认为炎性关节不稳定的血管与低氧、ECs/周细胞的相互作用不足以及DNA的损伤增加相关，这些变化又进一步促进炎性关节持续缺氧。

低氧只通过HIF-1α诱导成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)MMP-3的表达，而低氧诱导MMP-1或IL-8的表达除HIF-1α途径外，还有其他补救途径［11］。FLSs的迁移和侵袭在RA发病中起着重要作用。Li等［12］研究发现，RA FLSs在低氧条件下经历上—间质转化和细胞迁移、侵袭增加。低氧诱导的上皮—间质的转化伴随着HIF-1α的表达增加和Akt的活化。因此，在低氧状态下激活PI3K/Akt/HIF-1α对于低氧诱导的上皮—间质转化和RA FLSs的侵袭起着关键作用。低氧和IL-17A还能协同促进FLSs的迁移和侵袭，在RA发病中也起着重要作用。最近研究发现，低氧和IL-17A通过激活NF-κB/HIF-1α通路上调 MMP2和 MMP9的表达来促进 RA FLSs的迁移和侵袭［13］。

缺氧还可通过增加一些促血管新生刺激因子来促进 RA滑膜血管新生，如 VEGF、Ang、HGF和FGF-2。HIF-1α和HIF-2α是调控VEGF基因转录必不可少的因子，能增加炎性区域的血管。这个过程又进一步增加炎性细胞浸润、炎性介质分泌，从而导致持续性滑膜炎［9，14］。

Notch信号通路是血管新生关键的通路之一。在最近低氧对炎性关节炎滑膜组织Notch-1信号通路相关分子和血管新生的影响的研究中发现，Notch-1在滑膜组织中有表达，且强表达于血管周围和血管区域。Notch-1细胞内段的表达与体内组织低氧含量相关。此外，Notch-1/HIF-1α通过VEGF/Ang-2介导低氧诱导的RA血管新生和侵袭［15］。Liu等［16］研究发现，Ang-2在Notch-3缺失时显著降低。另外，体外实验研究显示，Notch-3能诱导Ang-2的表达，且这种表达能被HIF-1α增强。这些研究表明Notch-3是血管新生的关键调节因子。

小GTP结合蛋白的Rho家族包括一组信号分子(Rho、Rac和Cdc42)，能显著地影响血管新生。细胞内信号分子磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)、蛋白激酶B(PKB)、Akt、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)、黏着斑激酶(FAK)和Rho相关激酶(ROCK)均连接EC迁移VEGFR2介导的Rho GTP酶信号转导通路。

整合素是ECs与细胞外微环境相互作用的主要黏附受体。αvβ3整合素在活化巨噬细胞依赖的炎症、破骨细胞的形成和迁移、骨吸收以及血管新生方面起着关键作用，这些均与RA相关。Rho GTP酶和整合素能协同调节细胞黏附。已证明Rho GTP酶能调节整合素，因此，Rho GTP酶和整合素在调节ECs功能方面存在复杂的信号级联反应。

3.2 生长因子(VEGF)VEGF是一内皮特异性促细胞分裂剂，也是滑膜炎血管新生中重要的促血管新生因子。VEGF最初认为是防止ECs凋亡的特异性生长因子。研究表明，RA患者整个病程血清VEGF水平升高，且与疾病活动度相关。促血管生成因子 VEGF、FGF 能加重疾病［17－18］。RA 患者血清和滑液VEGF水平不仅在低氧状态下升高，而且促炎细胞因子IL-8、TNF-α也能促进RA患者血清和滑液VEGF水平升高。VEGF及其受体是调控RA血管新生的最重要系统。

PLGF是与VEGF高度同源的另一血管新生因子，与VEGF协同促进血管新生。另外，PLGF能促进单核细胞和巨噬细胞分泌VEGF。PLGF在滑膜组织高度表达，且能增强促炎细胞因子TNF-α和IL-6表达［19］。抑瘤素M属于IL-6亚家族，主要由T淋巴细胞分泌。抑瘤素M在RA患者滑膜翳中高度表达，且能促进关节炎性反应，导致骨质破坏［19］。抑瘤素M促进血管生成和ECs迁移，增强IL-1β促进细胞外基质逆转和人软骨降解［20］。抑瘤素M还能增加RA滑膜成纤维细胞PLGF mRNA和蛋白的表达，且呈时间和浓度依赖性［19］。

3.3 免疫细胞

3.3.1 T细胞 类风湿患者 T细胞促进滑膜VEGF、TNF-α和趋化因子分泌。特异性抗原、IL-2和低氧能刺激T细胞分泌VEGF，因此，活化的T细胞能促进血管新生。低氧也能诱导T细胞VEGFR-2表达，提示T细胞对VEGF有应答反应。另外，给予T细胞促细胞分裂剂或抗原，VEGF能增强T细胞IFN-γ分泌和抑制IL-10分泌，因此，T细胞能促进VEGF迁移至炎性部位，且VEGF增强促炎T细胞的分化和Th1表型地表达。

3.3.2 巨噬细胞 巨噬细胞是从外周血单核细胞分化而来的，单核细胞和滑膜巨噬细胞在RA中发挥着重要作用。这些细胞参与炎症的起始和持续，白细胞的黏附和迁移，基质的降解和血管的新生。巨噬细胞表达黏附分子、趋化因子受体和其他表面抗原。活化的巨噬细胞分泌 IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β和MMPs等，从而促进再上皮化。巨噬细胞是释放TGF-β的主要细胞，而TGF-β可通过吸引巨噬细胞和增加内皮细胞分泌许多生长因子而刺激血管新生。另外，在RA炎症和血管新生中巨噬细胞还可分泌组织蛋白酶G等蛋白酶。

3.4 细胞因子和趋化因子 血管新生在RA早期中就出现，并在RA发病中起重要作用。单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞通过作用于不同细胞因子而充分参与血管新生。TNF-α、IL-1等促炎细胞因子刺激滑膜成纤维细胞和其他细胞释放VEGF;IL-6、IL-15、IL-17和IL-18等其他细胞因子促进VEGF的分泌而间接作用于血管新生。

TNF-α促进血管新生，也可通过VEGF，Ang-1、Ang-2和他们的受体Tie-2介导毛细血管形成。TNF-α诱导人脐静脉ECs而促进血管增殖和新血管形成。因此，TNF-α在风湿性疾病的发病中起着关键作用，但其具体的分子机制仍不清楚［21］。

IL-6协同TNF-α和IL-1诱导VEGF分泌。IL-6还可诱导NF-κB和IL-18促进TNF-α诱导的血管新生。另外，IL-6还可促进MMPs的分泌。

血管新生依赖于ECs的活化、迁移和增殖。Pickens等［22］认为IL-17是RA新的血管新生介质。它协同TNF-α刺激滑膜成纤维细胞 VEGF、EGF、HGF和KGF的分泌;还通过CXCR2依赖途径起作用。

IL-18是一种促炎细胞因子，RA患者滑液和滑膜组织IL-18水平升高。IL-18促进RA关节炎症过程，通过上调ECs黏附分子，诱导RA滑膜成纤维细胞释放趋化因子，直接作用于单核细胞、淋巴细胞和嗜中性粒细胞趋化因子以促进白细胞外渗。IL-18上调破骨细胞的关键调节因子(FLS的RANKL、M-CSF、GM-CSF和骨保护素)以及诱导滑膜成纤维细胞血清淀粉样蛋白A的合成［23］。IL-18还可通过诱导ECs的迁移和血管新生来促进滑膜翳的进展。IL-18直接结合和激活ECs和间接诱导RA滑膜成纤维细胞分泌血管生成趋化因子、VEGF。RA患者滑液IL-18水平升高，能诱导促血管新生刺激因子SDF-1α/CXCL12、MCP-1/CCL2和 VEGF 的分泌，可作为RA疾病活动的良好指标。

IL-10通过抑制IL-8等血管新生介质以抑制血管新生;抑制VEGF、FGF2介导的ECs增殖;抑制促血管新生刺激因子IL-1、IL-6、TNF-α的释放。然而IL-4可以调节促血管生成介质和抗血管生成介质。它还可下调IL-12R的表达［24］。血管抑素可抑制胶原诱导关节炎的血管新生。Albini等［25］认为IL-12具有强效的抗血管生成活性，也是血管抑素的介质之一。血管抑素也能诱导巨噬细胞IL-12 mRNA的合成。IL-12与抗血管生成作用的INF-γ和CXCR3协同诱导细胞因子的级联反应。

3.5 金属蛋白酶 解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAM)是近年来发现的一类Zn2+依赖的金属蛋白酶家族，与MMPs的结构具有相似性。ADAM负责释放细胞表面多种蛋白，参与RA的炎症反应。含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMTS-4和ADAMTS-5是软骨基质蛋白聚蛋白多糖 aggrecan 的降解酶，IL-1β、TNF-α、TGF-β 可作用于RA FLS ADAMTS-4和ADAMTS-5表达。Mimata等［26］研究表明，IL-6可诱导FLS ADAMTS-4表达以参与RA软骨破坏。关节炎患者软骨、滑液和血清ADAMTS-12均有表达，因此，ADAMTS-12在关节炎发病中起着重要作用。Nah等［27］研究表明 ADAMTS-12可能是RA进展的一个易感基因。

ADAM10能裂解细胞表面多种炎性和血管新生介质，如CXCL16和CX3CL1。可溶性CXCL16在RA滑膜T细胞募集和刺激起着重要作用，ADAM10作为T细胞CXCL16从膜结合清道夫受体转变为可溶性趋化因子的主要蛋白酶。另外，ADAM10参与CX3CL1的结构裂解。且能调节单核细胞募集至CX3CL1表达的细胞层。最近，Isozaki等［28］研究显示，ADAM10在RA滑膜中高度表达，在RA血管新生中起着重要作用。此外，ADAM15也在RA中起着重要作用。在ADAMs中，ADAM15 mRNA更常表达于RA滑膜组织，也表达于RA滑膜衬里层滑膜衬里细胞、血管ECs和巨噬细胞样细胞。因此，RA滑膜ADAM15高表达，其表达是由VEGF通过VEGFR-2调节的。ADAM15参与RA滑膜血管新生。

4 抗血管新生治疗

4.1VEGF相关药物 VEGF/VEGFR在RA血管功能中具有重要调节作用，因此，抑制VEGF信号通路可能是有益的。口服Norisoboldine(NOR)能显著地减少佐剂性关节炎大鼠滑膜血管数目和生长因子的表达。NOR通过降低内皮端细胞表型与Notch-1转录复合物的作用而下调Notch-1信号通路的活性，从而抑制 RA滑膜血管新生［29］。Wei等［30］研究显示，NOR通过下调 p38/ERK/AKT/AP-1信号通路，降低RANKL、IL-6、PGE2和MMP-13的表达，从而缓解关节和软骨破坏。

土槿乙酸是传统中药土槿皮的提取物，能抑制肿瘤生长和血管新生。土槿乙酸可抑制VEGF介导的ECs抗凋亡作用以及抑制VEGFRs的磷酸化。土槿乙酸联合5-氟尿嘧啶下调VEGF、HIF-1α和细胞周期蛋白D1的表达，并抑制血管新生。

贝伐单抗为人源化的抗VEGF单抗，通过与VEGF结合，从而抑制VEGF与VEGFR-A的结合。贝伐单抗在2004年被FDA批准作为治疗晚期结直肠癌的一线药物正式上市，现已被批准用于非小细胞性肺癌、治疗转移性肾细胞癌、乳腺癌和侵袭性脑瘤［31］。贝伐单抗可能在难治性RA中起到显著的作用。但其副作用为缺血性心脏疾病、胃肠穿孔和高血压。

4.2 αvβ3整合素拮抗剂 以 αvβ3整合素为靶点是抑制肿瘤血管新生的方法之一，提示其在RA血管新生中也起着一定的作用。

αvβ3整合素单克隆抗体vitaxin特异性结合整合素αv和β3亚基以抑制αvβ3和不同的配体骨桥蛋白、玻连蛋白相互作用。vitaxin能抑制关节炎动物模型滑膜血管新生，但在一项Ⅱ期临床试验中，vitaxin的疗效是有限的。环状多肽αvβ3整合素拮抗剂西仑吉肽、小干扰RNA、血管抑制、内皮抑素均以αvβ3整合素为靶点，显示出很大的治疗潜力。另外，沙丁胺醇或色甘酸钠选择性地沉默肥大细胞能抑制αvβ3整合素活化、血管新生和关节破坏。IL-4可部分通过αvβ3整合素调节血管新生。IL-4通过改变促炎和抗炎血管生成因子、抑制VEGF和αvβ3整合素的表达来减少滑膜血管新生。

4.3 细胞因子抑制剂 抑制细胞因子可改善RA血管病变，并显著地改善动脉粥样硬化的临床进展。抑制IL-1和TNF-α细胞因子可降低VEGF分泌［32］。

细胞因子抑制剂戈利木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、依那西普、阿达木单抗、托珠单抗、canakinumab、aurothiomalateare能减少炎症、骨破坏和血管新生。英夫利西单抗可抑制克罗恩病患者肠黏膜成纤维细胞VEGF-A的表达，并减少肠黏膜血管新生［33］。赛妥珠单抗通过抑制血管生成黏附分子(E选择素、ICAM-1、VCAM-1)和血管新生趋化因子分泌来抑制TNF-α依赖的白细胞黏附和血管新生［34］。

联合用药能更有效地抑制胶原降解。甲氨蝶呤联合戈利木单抗能有效地缓解RA的症状和体征，对甲氨蝶呤或其他生物制剂反应不良的患者耐受也良好。研究表明，与甲氨蝶呤相比，戈利木单抗通过下调RA患者滑膜巨噬细胞、B细胞、T细胞、β-1整合素、RANKL和JNK的表达来抑制细胞增殖。另外，阿托伐他汀、祛痹镇痛方和染料木黄酮通过抑制 VEGF、TGF-β、IL-1β 和 TNF-α 来抑制炎性血管新生。

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