71例多西他赛不良反应报告分析

2015-12-14伍延婷闫亚玲

安徽医药 2015年3期

伍延婷，闫亚玲

(湖北省黄石市中心医院普爱院区药剂科，湖北黄石 435001)

多西他赛，又名多烯紫杉醇，是在紫杉醇的基础上进行结构改造而得到的，与紫杉醇均属紫衫烷类药物［1］。多西他赛作为第二代紫杉烷类抗肿瘤药物，因其良好的抗肿瘤活性和广泛的抗肿瘤谱得到临床广泛应用，而其不良反应(ADR)报道也逐年增加。为进一步了解多西他赛ADR的发生规律及特点，笔者收集整理我院71例多西他赛ADR报告并进行分类统计与分析，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

收集本院2008—2013年填报的71例多西他赛致ADR原始报告，使用Excel软件建立病例资料数据库，采用回顾性研究方法，对ADR患者的性别、年龄分布、原患疾病与过敏史、联合用药情况、ADR累及器官系统及临床表现、ADR发生时间、严重程度及转归等有效信息进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基本情况 71例 ADR患者中，男性 21例(29.58%)，女性50 例(70.42%);年龄最小者 33 岁，最大者79岁，具体性别和年龄分布情况见表1。

原患疾病中乳腺癌26例，肺癌16例，宫颈卵巢癌8例，鼻咽癌7例，食管癌4例，胃癌3例，直肠癌、腮腺癌各2例，扁桃体癌、肾上腺皮质腺癌和恶性间皮瘤各1例。ADR患者中既往有药物过敏史者7例(9.86%)，无过敏史者28例(39.44%)，药物过敏史不详者36 例(50.70%)。

对表1资料中患者的性别比例随年龄分布的趋势做Cochran Armitage 趋势检验，得 Cochran Armitage χ2=6.362，P=0.095，提示性别分布随年龄有一定趋势，但不显著。

2.2 联合用药情况 71例ADR报告中单独用药35例(49.30%)，联合用药 36 例(50.70%)，其中二联用药 31 例(分别为顺铂18例，卡铂4例，多柔比星3例，表柔比星2例，贝伐珠单抗2例，奥沙利铂和亚叶酸钙各1例);三联用药5例(分别为多西他赛+环磷酰胺+吡柔比星3例，多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨1例，多西他赛+替吉奥+顺铂1例)。

2.3 ADR累及系统或器官及主要临床表现根据国家药品不良反应监测中心编写的《WHO药品不良反应术语集》进行分类统计，多西他赛ADR累及的系统或器官及主要临床表现见表2(因部分ADR患者同时累及多个器官或系统，故实际发生例次＞71例)。

2.4 ADR发生时间多西他赛ADR最快发生在用药后1 min，最迟发生在用药后第88天。其中过敏反应绝大多数出现于用药后10 min内，而血液系统损害主要发生在用药后1～15 d，具体时间分布情况见表3。47例ADR(66.20%)为首次用药时发生，24例(33.80%)为第2次或多次用药后发生。对多西他赛ADR发生例次(比例)的时间变化趋势，做Cochran Armitage 趋势检验，得 Cochran Armitage χ2=0.075，P=0.996，提示ADR的发生和时间的延续并无密切关联。2.5 ADR报告类型及转归参照《药品不良反应报告和监测工作手册》，71例ADR中一般不良反应40例(56.34%)，新的不良反应 3例(4.23%)，严重不良反应 28例(39.43%)。经过停药及对症处理后治愈57例(80.28%)，好转11 例(15.49%)，死亡3 例(4.23%)。

3 讨论

通过71例报告分析发现，多西他赛ADR中女性发生比例明显多于男性，男女比例为1∶2.38，原患疾病中乳腺癌(36.62%)和肺癌(22.54%)居多，这些主要与多西他赛的抗肿瘤谱和适应证有关。从年龄分布上看，60岁以上老年人的发生比例最大(29.58%)，与相关文献报道一致［2］。老年患者身体代谢机能下降，基础疾病增多，联合用药比较复杂，容易引起ADR［3］，临床用药前应综合考虑患者年龄、病情及肝肾功能，制定个体化给药方案，化疗期间加强对中老年患者的用药监护，控制给药速度，减少ADR发生。

表3 多西他赛ADR发生时间分布

抗肿瘤药物的联合应用也是造成ADR发生的主要原因之一，71例ADR报告中联合用药36例(50.70%)，其中与铂类药物联用发生ADR最多(25例)。体内和体外试验的结果均证实多西紫杉醇与铂类联合应用有相互协同和相加作用［4］。但杨洁等［5］的研究结果显示，采用多西他赛联合铂类治疗及多西他赛单药治疗的临床近期疗效、无疾病进展时间及生存时间相比差异均无统计学意义(P＞0.05)，而对比两组的毒副作用可得，联合组患者毒副作用分级明显高于对照组患者(P＜0.05)，单药治疗的毒副作用较联合用药更低。因此，尽管多西他赛联合铂类药物是临床上公认有效的一线化疗方案，但对于老年晚期肿瘤患者而言，应更多的考虑采用单药的姑息治疗手段，减少联合用药产生的毒副作用，提高患者的生存质量。

多西他赛ADR累及多个系统或器官，排在首位的为全身性损害，其次为血液系统和呼吸系统损害。临床表现以过敏反应症状最常见，其次为骨髓抑制、皮肤反应和胃肠道反应，与马英等［6］的报道相似。紫杉烷类药物的水溶性较低，因此需要在其注射剂中添加某些有机溶剂增加溶解性。多西他赛的助溶剂是聚山梨酯，可发生过敏反应，多在用药开始10 min出现，症状轻微可不需停止治疗，一旦血压下降、支气管痉挛或全身皮疹/红斑，需立即停止静脉滴注［7］。为防止出现严重过敏反应，通常需要在化疗前采取相应的预防措施，如紫杉醇类药化疗前常规使用地塞米松、抗组胺药和西咪替丁［8］。使用多西他赛前给予地塞米松口服，连续4～5 d，可大大降低过敏反应的发生［9］。

与多西他赛有关的过敏反应大多发生在输液开始后的最初几分钟内［10］，本次研究中发生在用药后10 min内的20例ADR患者均表现为过敏反应症状(包括11例过敏性休克)，最快1例发生在用药后1 min，最迟发生在用药后2 h。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少，最快发生在用药1 d后，最迟发生于第88天。与相关文献报道［11］不同的是多数骨髓抑制发生时间集中在用药后3～7 d，中位数为5 d，可能与联合用药比例较高有关。

71例ADR报告中新的和严重ADR共发生31例，占43.66%，远远高于2011年国家药品不良反应监测年度报告17.1%的平均水平［12］。3例新的不良反应分别是1例精神异常、1例血糖升高、1例低钾血症;28例严重ADR包括11例过敏性休克、6例严重皮肤反应、5例重度骨髓抑制、4例呼吸系统严重不良反应、1例多脏器积液和1例心力衰竭。除3例过敏性休克及1例指趾甲脱落外，其余24例均为联合用药，提示联合用药更易导致严重ADR的发生。多数患者经过停药及对症处理等措施后治愈或好转，其中1例间质性肺炎、1例呼吸衰竭和1例心力衰竭患者抢救无效因多器官衰竭死亡。2012年加拿大卫生部收到多份疑似与使用多西他赛有关的呼吸系统严重不良反应报告［13］，包括肺炎、间质性肺炎、肺部浸润或呼吸衰竭等，其中部分患者死亡，提醒医务人员注意多西他赛有可能增加呼吸相关严重不良反应的风险，应采取适当干预措施，减少严重不良反应的发生。

肿瘤是我国城乡居民疾病死亡谱的首位死因，多西他赛作为肿瘤化疗的常用热点药物，临床用药前应实施常规预处理，根据患者情况选用适当的给药剂量和化疗方案，完善监测管理制度，加强用药监护，特别是在静脉给药的最初10 min内应控制滴注速度，密切观察可能发生的过敏反应;在化疗期间及结束后应随时关注患者血液学指标变化和心肺功能损害，同时做好针对性的预防治疗措施，一旦发现异常反应要及时处理，最大限度规避和降低不良反应发生的风险。

［1］杨月明，王瑜歆，王立刚.多西他赛和紫杉醇致严重不良反应对比分析［J］.中国药物警戒，2014，11(5):295-296.

［2］邢放，许健，邢蓉.我院144例抗肿瘤药不良反应分析［J］.安徽医药，2014，18(8):1586-1588.

［3］马洪峰.我院383例药品不良反应回顾分析［J］.安徽医药，2013，17(1):165-167.

［4］赵淑芳，王立升.多西紫杉醇联合化疗法治疗非小细胞肺癌的研究进展［J］.中国现代应用药学，2012，29(2):117-121.

［5］杨洁，曾福仁.多西他赛单药化疗与联合铂类一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的有效性与安全性研究［J］.中外医学研究，2014，12(16):4-6.

［6］马英，白诺，孙瑛，等.首次应用多西他塞注射液的护理体会［J］.山西医药杂志，2014，43(9):1081-1082.

［7］张威，张芳，杨媛，等.肿瘤科临床药师药学服务常见问题分析［J］.中国医药，2013，8(10):1471-1473.

［8］章娟，吴洪斌，翟青.222例抗肿瘤药致不良反应报告分析［J］.中国医院用药评价与分析，2011，11(10):937-940.

［9］马蕊，徐丽萍.多西他赛治疗恶性肿瘤所致过敏反应的护理观察［J］.吉林医学，2014，35(16):3674-3675.

［10］郭晨煜，孙永旭，祝伟伟，等.多西他赛不良反应及处理对策研究进展［J］.中国药房，2013，24(48):4598-4602.

［11］徐艳艳，冯平，郭小红.25例多西他赛严重不良反应报告分析［J］.药物流行病学杂志，2012，21(8):388-390.

［12］国家食品药品监督管理局.2011年国家药品不良反应监测年度报告［EB/OL］.［2012-05-31］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/72193.html.