李 丹，韩静静，顾 剑，吴 杰，宋金春，李荣凌

(武汉大学人民医院1.药学部;2.医院感染管理办公室;3.检验科，湖北武汉 430060)

丙戊酸钠(sodium valproate，VPA)是临床上常用的一线广谱抗癫痫药，适用于各型癫痫，对全身性癫痫的失神发作、肌阵挛发作和强直阵挛发作有效，对单纯部分性发作和复杂性部分发作也有一定疗效［1］。但该药治疗窗较窄，个体吸收代谢差异较大，血药浓度易受药物相互作用的影响，

临床给药剂量难以把握，因此需要进行血药浓度监测来保证用药的安全性和有效性［2］。本文通过对我院1 162例/次癫痫患者丙戊酸钠血药浓度进行回顾性分析，探讨患者的性别、年龄以及合并用药等因素与血药浓度的关系，为临床上该药的合理应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 仪器与试剂 药物浓度采用酶扩增均相免疫分析法(EMIT)测定，仪器为德国西门子viva－E全自动药物检测分析仪，VPA检测试剂盒、质控试剂盒以及定标液来源于德国西门子医学诊断试剂公司。

1.2 一般资料 采用回顾性调查方法，搜集2011年10月—2014年2月我院诊断为癫痫的住院和门诊患者，共1 162例，男735例，女427例，患者的年龄范围为0.75～92岁。

1.3 血样的采集及测定 患者一般口服VPA给药，每日按15 mg·kg－1体重给药，分3次服用，剂型为片剂。对于口服患者，需服用VPA 1周以上，测其稳态血药浓度(至少5～7个t1/2)。采集清晨空腹静脉血(服药前)2 mL，分离血清。

1.4 血药浓度的判断标准 根据文献［3－4］以及我院的参考标准，VPA的有效药物浓度(治疗窗)为50～100 mg·L－1。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行数据统计。血药浓度结果采用均值±标准差表示。各种影响因素分析为卡方检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 VPA血药浓度监测结果的总体情况 监测的1162例/次中，588 例/次(50.60%)位于 50 ～ 100 mg·L－1，359例/次(30.90%)＜50 mg·L－1，215 例/次(18.50%)＞ 100 mg·L－1。男性患者在治疗窗范围内的为364例/次，比例为49.52%。女性患者在治疗窗范围内的为224例/次，比例为52.46%。由此可见，服用VPA患者血液浓度在治疗窗范围中的比例不高，只有50.60%的比例，这与文献报道结果一致［5－7］。

2.2 VPA血药浓度与年龄的关系 患者体内VPA血药浓度与年龄的相关性见表1。不同年龄段患者VPA血药浓度监测结果平均数见表2。统计分析表明，VPA血药浓度与年龄相关(P＜0.05)。通过比较各个年龄段的均数，0～18岁患者的VPA血药浓度高于成年(19～60岁)和老年患者(＞60岁)。

2.3 VPA血药浓度与性别的关系 不同年龄段患者VPA血药浓度与性别的相关性见表3。统计分析后发现VPA血药浓度与性别相关(P＜0.05)。

2.4 VPA血药浓度与合并用药的关系 联合用药与单用VPA的平均血药浓度及相关性见表4。统计分析结果提示，患者是否合并用药与VPA的血药浓度相关(表4)。患者单用VPA的平均血药浓度高于合用卡马西平的患者，而低于合用碳酸锂的患者。

表1 患者体内VPA的血药浓度与年龄因素的相关性

3 讨论

3.1 年龄和性别对VPA血药浓度的影响 通过对不同年龄段患者VPA血药浓度在不同浓度范围内的比例进行统计分析后，发现未成年人(0～18岁)的平均血药浓度较中青年患者(19～60岁)及老年患者(＞60岁)的平均血药浓度偏高，且差异有统计学意义(P＜0.05)，因此应更加重视和加强少年儿童癫痫患者的血药浓度监测，并根据监测结果进行调整给药剂量。不同性别的患者VPA的平均血药浓度，在不同年龄段存在差异。其中，18岁以上的女性患者VPA平均血药浓度高于男性患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。我国的成年男性患者抽烟，饮酒等不良的生活习惯诱导了其体内代谢酶的活性，从而加速了药物的清除。

表2 不同年龄段患者VPA血药浓度的监测结果值

表3 患者体内VPA的血药浓度与性别因素的相关性

表4 患者体内VPA的血药浓度与合并用药因素的关联性分析

3.2 合并用药对VPA血药浓度的影响 本研究收集的病例神经内、外科和精神科统计分析结果显示合并用药组与单用VPA组之间存在显著差异(P＜0.05)。数据分析表明合用碳酸锂的病人的VPA浓度相对偏高，且VPA＞100 mg·L－1的患者比例为38.71%，这提示临床医生尤其要关注精神科同时合用VPA和碳酸锂的病人，注意VPA血药浓度监测，以确保患者用药安全。卡马西平作为抗癫痫的首选药物，其对肝药酶存在诱导作用［8］，本研究中合用卡马西平的患者体内VPA的血药浓度显著低于单用VPA的患者，且VPA＜50 mg·L－1的患者比例为44.29%。研究表明，一些具有酶诱导作用的抗癫痫药如苯妥英钠［9］，苯巴比妥，普里酮(去氧苯巴比妥)和卡马西平可以增加VPA的清除。VPA对肝药酶无诱导作用，但其作为肝药酶的抑制剂，也可能导致苯妥英，地西泮，华法林，阿米替林和氯丙嗪的浓度升高［10］。

日本学者［11］研究表明:碳青霉烯类抗生素(美罗培南、亚胺培南等)会降低VPA在血清中的药物浓度。主要是因为该类抗生素影响了VPA在小肠的吸收，肝脏中的葡萄糖醛酸化，血液中的处置以及肾脏中的排泄过程。

3.3 饮食因素 有文献研究显示［12］:在给予大豆提取物后大鼠体内UDP－葡萄糖醛酸转移酶(UGT)水平有所升高，从而增加了VPA的体内结合而排出。该研究结果提示:含豆类食物的大量摄入可能会降低人体内VPA的药物浓度。

3.4 监测方法的影响 目前对于VPA监测的常用方法有高效液相色谱法、液质联用技术、气相色谱法、高效毛细管电泳法和标记免疫分析法等［13］。而普遍采用的治疗药物监测方法是免疫分析法，根据标记物性质不同，可分为放射免疫法、酶免疫法和荧光免疫法。实际应用中以荧光偏振免疫法和均相酶放大免疫法(EMIT)应用较为广泛，其操作简便，灵敏度高，获取结果时间较短，已成为临床用于评判疗效的重要依据［14－15］。

最后，由于医患关系的紧张，且VPA的个体差异较大，导致目前很多医生为首次服用VPA的患者制定临床给药方案时，都从低剂量开始，避免发生不良反应而导致必要的医患纠纷。

3.5 小结

本文通过对本院1 162例/次患者的血药浓度进行监测结果进行回顾性分析，并结合影响VPA血药浓度的因素，发现其与性别，年龄以及合并用药情况相关。最后结合文献，从性别、年龄，合并用药，患者饮食因素，个体差异以及监测方法等方面探讨了可能影响VPA血药浓度的因素，为临床上合理用药和制定个体化给药方案提供参考依据。

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