汪　力(综述)，王少清(审校)

(成都医学院第一附属医院肾病科，成都 610500)

IgA肾病的发病机制及治疗进展

汪力(综述)，王少清※(审校)

(成都医学院第一附属医院肾病科，成都 610500)

IgA肾病(immunoglobulin A nephropathy，IgAN)是免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A沉积于肾小球系膜区的一类疾病，Berger和Hinglais[1]在1968年首先描述并命名，是目前世界上最常见的原发性肾小球肾炎。IgAN分布呈地区性，在美国约占肾小球肾炎的10%；而在环太平洋地区尤其是东亚，可占所有肾活检患者的30%～40%[2-3]；在我国，IgAN占肾活检患者的33.19%，占所有原发性肾小球疾病的45.26%[4]。最初认为IgAN预后良好，随着对其认识的深入，研究发现IgAN并非良性疾病。Rekola等[5]发现，IgAN在自然病程进展下，起病时肾功能正常的患者肾小球滤过率(glomeruar filtration rate，GFR)每年下降1～3 mL/min，以肾病综合征为临床表现的患者GFR甚至每年下降9 mL/min。20%的IgAN患者10年内进展至终末期肾脏疾病(end-stage renal disease，ESRD)，30%的患者于20年内进展至ESRD，给家庭和社会带来了沉重的负担[6]。IgAN同样也是我国ESRD最常见的病因[7]。现就IgAN的发病机制及治疗进展予以综述。

1病理

IgAN的病理表现非常有特征，在肾小球系膜区IgA呈颗粒状或团块状的沉积是该病的典型表现[8]。因此，IgAN确诊必须进行肾组织免疫荧光检查。IgAN的病理类型表现丰富，可能表现为所有增生性肾小球肾炎的病理类型，最常见的表现是不同程度的弥漫性肾小球系膜细胞增生、系膜基质增加。在肾小球毛细血管壁偶可见IgA沉积，常提示预后较差。IgG、IgM常伴随着IgA沉积，IgA单独沉积的活检标本在总的标本中仅占15%[9]。补体C3沉积常见，它和IgA的沉积范围一致。新月体肾炎是IgAN的一种特殊类型，属于新月体肾炎Ⅱ型，临床表现常为肉眼血尿伴肾功能损害，病理表现为新月体形成；新月体多形成时间不一，同一标本可见细胞新月体、纤维新月体等同时存在，合并系膜增生性肾小球肾炎，伴或不伴节段性硬化[10]。同Ⅰ型、Ⅲ型新月体肾炎相比，IgAN引起的新月体更易消失，预后相对较好。IgAN电镜表现为系膜和系膜旁大块状电子致密物的沉积，伴有肾小球系膜细胞增生及系膜基质增加；电子致密物可由系膜区、副系膜区延续到毛细血管壁内皮细胞下或上皮下，同免疫荧光检查所见沉积部位吻合[11]。IgAN在光镜下的病理分级种类较多，最常用的有Lee等[12]分级和Haas[13]分级，但其对病变的分级和临床表现、预后的相关性没有得到公认，尤其是早期患者同一分级预后差别较大。2004年，由国际IgA肾病协作组和肾脏病理协会提议，建立统一的IgAN临床-病理分类，命名为Oxford 分类[14]；通过半定量的形式描述系膜细胞增生、内皮细胞增生、节段性硬化或粘连及肾小管萎缩或肾间质纤维化4项影响预后的病理指标，以增加指导临床和预测预后的实用性[11]。针对该分级的回顾性研究发现，肾小管萎缩或间质纤维化是预测IgAN预后的强力指标，而伴毛细血管内细胞增生、系膜细胞增生、节段肾小球硬化或粘连增生性病变则倾向使用免疫抑制剂治疗，但该观点尚需更多前瞻性研究验证[15]。

2病理生理

IgAN病理生理机制的研究取得了一些进展。遗传因素、环境因素以及自身免疫反应均在IgAN的发病中发挥着作用。在意大利北部、法国或美国东部等地区进行的相关亲戚的筛查发现，家族IgAN占所有IgAN的10%～15%[16]。IgAN患者一级亲属的患病率是普通人群的16.4倍，二级亲属的患病率是普通人群的2.4倍[17]。这些都提示遗传因素参与了IgAN的发病，IgAN与遗传易患性有关，是一种多基因病。Moldoveanu 等[18]最早在IgAN患者血清中发现了高水平的半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficient IgA1,Gd-IgA1)存在，并且血清Gd-IgA1升高也明显呈家族聚集性，提示遗传因素参与其中。Gd-IgA1具有抗原性，其与患者淋巴细胞产生的多聚特异性IgG结合为循环IgG-Gd-IgA1免疫复合物，这是IgAN发病的中心环节[19]。该复合物沉积于肾脏，尤其是系膜区，激发免疫炎症反应。免疫炎症反应对肾脏的损害直接反映在肾脏活检的病理表现、患者的临床表现以及患者最终的预后中。

3临床表现

3.1反复的肉眼血尿曾有学者把IgAN称之为“感染同步性血尿”，其多在感染后几小时或1～2 d后出现，持续数小时至数日不等。临床上常把反复上呼吸道感染后出现肉眼血尿的患者考虑为IgAN，但事实上该类患者在所有IgAN患者中所占比例仅为12.3%[20]。反复发作的肉眼血尿只是IgAN众多临床表现中的一类。除此之外，还可表现为无症状的尿检异常、肾炎综合征、肾病综合征、急性肾衰竭、慢性肾衰竭等。各类临床表现间也会随着疾病进展互相转化，如反复多次肉眼血尿发作后可转为持续的无症状性镜下血尿，大量红细胞堵塞肾小管后导致急性肾衰竭。所以，IgAN的临床表现并无特异性，其诊断必须依靠活检后肾组织的免疫病理。

3.2无症状的尿检异常无症状的尿检异常是IgAN最常见的临床表现，占整个IgAN的30%～40%[21]。单纯镜下血尿不伴蛋白尿更为常见，Hall等[21]研究发现，IgAN约占所有单独镜下血尿的50%。单纯蛋白尿不伴镜下血尿在IgAN中罕见。

3.3肾病综合征以肾病综合征为临床表现的IgAN相对少见，其主要出现在儿童及青少年中。肾病综合征范围的蛋白尿可见于轻微的肾小球损伤，也可以见于较严重的肾小球硬化时，所以蛋白尿的多少也不能作为判断IgAN严重程度的指标。肾脏病理表现损伤轻微的肾病综合征治疗效果好，预后佳。

3.4急性肾损伤IgAN引起的急性肾损伤相对少见，与患者的发病年龄有关，年龄<15岁组为0.9%，15～64岁组为6.7%，>65岁组为26.8%[22]。IgAN出现急性肾损伤可能存在3种机制：①在原有病变基础上，出现急性的严重免疫炎性损伤，导致新月体的形成，即新月体型IgAN；②大量肾小球源性的红细胞直接堵塞肾小管，引发肾脏内梗阻，导致急性肾小管坏死；③急性肾炎综合征，通常血肌酐<400 μmol/L，病理表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎[23]。

3.5慢性肾衰竭该病呈慢性进展，终点是ESRD。即使发病时临床表现轻微，仍有约20%的患者于10年内进入ESRD[6]。而该病呈隐匿起病，易导致诊断不及时，甚至已经进入到慢性肾衰竭时才开始诊治，早期筛查、早期诊治可能更有利于防控，减少ESRD患者数量。

4治疗

关于IgAN发病机制的研究较多，但治疗上仍无法从根本上阻止IgA沉积或将IgA移出系膜区，所以目前治疗的靶点在发病机制下游，即减轻免疫炎症反应、减少尿蛋白和控制血压。美国肾脏病基金会管理下的改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO)[19]以及肾脏病预后质量倡议在各自角度推出了指南，两者均强调使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂来控制血压和减少尿蛋白，尿蛋白>1 g/24 h时，收缩压控制目标是125 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，尿蛋白<1 g/24 h时，收缩压控制目标是130 mmHg以下[24]。若血压达标3～6个月后，尿蛋白仍>1 g/24 h并且估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration，eGFR)>50 mL/(min·1.73 m2)，KDIGO指南推荐使用鱼油及糖皮质激素治疗6个月[25]。强化免疫抑制治疗(糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤)可用于新月体肾炎伴肾功能快速下降的患者。新月体形成较少并且肾功能稳定的患者应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗。KDIGO指南不推荐霉酚酸酯和抗血小板治疗；扁桃体切除术在日本医学界受到推崇，但目前仍缺乏随机对照试验研究证实，KDIGO指南未推荐[25]。eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)的患者是进展为ESRD的高危人群，需给予一些治疗来延缓肾功能的丢失，如小心使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，这需要严密监测，也有可能导致肾功能进一步恶化。进入ESRD的患者可选择肾移植。尽管IgA经常再次沉积于肾小球，甚至部分患者于移植后数周即出现，但大部分患者无临床表现。儿童移植后复发率远高于成年人，尤其是移植前表现为新月体肾炎伴肾功能快速下降的患者[26]。

5小结

IgAN是一类高发病率的肾小球疾病，是ESRD最重要的病因之一。IgAN与遗传因素相关，是一种多基因病，起病的关键环节是患者体内的Gd-IgA1和IgG形成循环免疫复合物，这也证明了IgAN本质上是一类自身免疫性疾病。该复合物沉积于系膜区后，引起各种损害机制。IgAN的另一特性是临床表现和病理表现的多元化。随着对IgAN发病机制的深入认识，IgAN新的更佳治疗靶点的出现(如阻止IgG-Gd-IgA1循环免疫复合物沉积或将已沉积的IgA移出系膜区等)，将为IgAN的治疗带来革命性的变化。

参考文献的重要性

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著录参考文献可以反映论文作者的科学态度和论文具有真实、广泛的科学依据，也反映出该论文的起点和深度；可以把论文作者的成果与前人的成果区别开来；可以起到情报检索与文献计量研究作用；可以节省论文篇幅。

摘要：IgA肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球疾病。IgAN并非良性疾病，20%～30%的患者10～20年后进展至终末期肾脏疾病。IgAN患者体内高水平的半乳糖缺乏的IgA1(Gd-IgA1)水平、特异性的IgG与Gd-IgA1结合并沉积于系膜区、触发免疫炎症反应攻击肾脏是IgAN发病的3个步骤。IgAN病理类型及临床表现多样。目前无特异性的治疗药物，临床治疗目标是通过降低尿蛋白、控制血压、抑制免疫反应等措施减轻肾组织进一步损伤，延缓疾病进展。

关键词：IgA肾病；发病机制；治疗

Pathogenesis and Treatment Progress of IgA NephropathyWANGLi，WANGShao-qing.(DepartmentofNephrology，theFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege，Chengdu610500，China)

Abstract:Immunoglobulin A nephropathy(IgAN) is the most common primary glomerular disease.IgAN is not benign.20%-30% of them develops into end-stage renal disease in 10-20 years.IgAN patients having high level of intrinsic galactose deficient IgA1,specific IgG binding with Gd-IgA1 and depositing in the mesangial area,triggering the inflammatory immune response against the kidney are three steps of the pathogenesis of IgAN.IgAN has many pathological types and clinical manifestations,however there is no specific treatment for the time being,and the clinical goal is to reduce urinary protein,control blood pressure,suppress the immune response,and so on,so as to reduce renal damage and delay the progression.

Key words:IgA nephropathy; Pathogenesis; Treatment

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收稿日期：2014-09-25修回日期：2015-02-14编辑：郑雪

基金项目：成都医学院课题(CYFY12DL-004)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.009

中图分类号：R692

文献标识码：A