张天凤(综述)，王大新(审校)

(扬州大学临床医学院 江苏省苏北人民医院心内科，江苏 扬州 225001)



肥胖对高密度脂蛋白胆固醇代谢的影响

张天凤△(综述)，王大新※(审校)

(扬州大学临床医学院 江苏省苏北人民医院心内科，江苏 扬州 225001)

摘要：肥胖作为各种心脑血管粥样硬化性疾病的危险因素，可通过脂肪组织堆积、分泌各种活性因子、激活氧化应激、脂质代谢紊乱等方面促进血管粥样硬化的发生、发展，增加心脑血管疾病的发病率和病死率。血脂异常特别是高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的减少与血管粥样硬化的发生密切相关。目前关于肥胖导致HDL-C减少的机制尚未完全明确，因此研究肥胖与HDL-C代谢的影响可帮助深入了解脂质代谢过程和动脉粥样硬化的发展机制。

关键词：肥胖；动脉粥样硬化；高密度脂蛋白胆固醇；脂肪细胞

随着现代人们生活水平的普遍提高，生活方式及饮食结构的改变，肥胖作为一种慢性代谢性疾病，其发病率日益增高，严重威胁全球居民的健康水平。肥胖与各种慢性疾病(心脑血管粥样硬化性疾病、2型糖尿病、慢性睡眠呼吸暂停综合征等)密切相关。研究发现，肥胖患者血脂代谢的异常主要体现为：高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低，极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)和小而密低密度脂蛋白(small,dense low density lipoprotein，sdLDL)水平的增加[1-2]。而大量的临床研 究证明，动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)的发生、发展与HDL-C水平呈负相关，是疾病进展的危险因素，主要与HDL-C促进胆固醇的逆向转运、改善血管内皮功能、抑制凋亡、防止血栓形成、抗氧化及炎性反应等机制有关[3-5]。在肥胖人群中，其HDL-C颗粒可发生代谢异常形成非功能性HDL-C，失去对血管的保护作用，甚至促进As的发生、发展[6]。现就肥胖对HDL-C代谢的影响综述如下。

1HDL-C的代谢与功能

HDL-C主要在肠道和肝脏合成，是颗粒大小、密度大小、电荷含量、组成及功能不均一的一组脂蛋白，具有高度异质性[7]。首先由含脂质较少的载脂蛋白A1(占HDL-C中所有载脂蛋白的70%左右)生成富含TG的VLDL和乳糜微粒。磷脂、游离胆固醇在脂解过程中从乳糜微粒、VLDL上分离并与载脂蛋白A1结合形成新生的preβ-高密度脂蛋白(preβhigh-density lipoprotein，preβ-HDL)。新生的HDL-C为含少量脂类，以载脂蛋白A1为主的盘状小颗粒的preβ-HDL结构进入血液循环后，在卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LACT)作用下将游离胆固醇酯化生成胆固醇酯(cholesteryl ester，CE)，CE分布于HDL-C的亲水性中心，形成小颗粒球状的α-HDL(HDL3)。LACT继续作用使CE逐渐增加，富含CE的α-HDL在胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)的作用下，利用CE与乳糜微粒、VLDL交换获得TG，形成含胆固醇少而TG多的大颗粒、小密度的HDL-C即HDL2。HDL-C主要通过以下三方面进行分解：通过脂解酶(内皮脂肪酶、肝脂酶、脂蛋白脂酶)的作用水解磷脂及TG；通过识别位于肝脏和肾上腺细胞表面的清道夫受体B1，介导HDL-C表面CE和游离胆固醇的摄取清除；通过血液循环经肾脏直接清除。 HDL-C是As发生、发展的危险因素，其机制主要包括促进胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport，RCT)、改善血管内皮功能、抑制凋亡、防止血栓形成、抗氧化及炎性反应等[5]。其中RCT被认为是HDL-C对抗As的主要作用。目前考虑RCT的途径主要有B族Ⅰ型清道夫受体(group B scavenger receptor typeⅠ，SR-BⅠ)途径、腺苷三磷酸结合盒转运子A1途径、腺苷三磷酸结合盒转运子G1和被动扩散四种。据统计，HDL-C与心血管疾病的发生、发展呈负相关，HDL-C水平每减少0.05 g/L，心血管疾病的发生率便相应增加14%，反之，HDL-C水平每增加0.01 g/L，心血管疾病的发生风险便减少2%～3%[8]。通常认为升高HDL-C的治疗措施可减少心血管疾病的发病风险。目前许多因素可导致HDL-C减少，尤其是肥胖，这种影响主要包括HDL-C量的减少和HDL-C质的改变。

2肥胖患者低HDL-C水平的流行病学调查

大量的临床资料证明，代谢综合征患者HDL-C水平较健康人群显著降低[9-10]。代谢综合征包括胰岛素抵抗、高TG血症、高血压、低HDL-C、糖耐量异常和肥胖，其中肥胖是代谢综合征的主要形式(约占39%)。

HDL-C水平与肥胖程度及分布形式密切相关，按照世界卫生组织2002年界定的体质指数(body mass index，BMI)≥30 kg/m2为肥胖，LRSPPS调查研究通过对6865例白种人(包括成人和儿童)中BMI和HDL-C的相关性分析，发现血浆中HDL-C水平与BMI呈显著负相关(BMI≤30 kg/m2)，当BMI>30 kg/m2时，女性低HDL-C(<1.16 mmol/L)的发生率为40.6%，男性低HDL-C(<0.9 mmol/L)的发生率为31.1%[11]。腹围直接代表中心性肥胖的程度，可通过测量腹围预测HDL-C降低的水平[12]。

肥胖不仅影响血浆中HDL-C的水平，而且对HDL-C的功能也会产生重要的影响。有研究证明，一定条件下，HDL-C可失去对血管的保护作用，甚至会促进As的发生、发展[13-14]。HDL-C功能的改变被称为失功能性HDL-C，这种改变与感染、炎症、糖尿病和心血管疾病等肥胖合并症密切相关[15]。一系列健康者与肥胖者的对照研究发现，与健康者相比，肥胖者血浆中HDL-C可促进急性期反应中单核细胞的趋化，减弱其抗炎作用[16-17]。另外，肥胖患者HDL-C抗氧化功能及对内皮细胞的保护作用亦有所减弱[18]。Sasahara等[19]通过测试肥胖和健康者血浆中HDL-C的RCT功能并进行对比证明，相对于健康人，肥胖者HDL-C的RCT功能显著降低，考虑RCT是独立于HDL-C可用于评价其功能的指标之一。肥胖患者HDL的RCT功能与血管粥样硬化性疾病的发生、发展密切相关。

3肥胖对HDL-C代谢的影响

3.1加快HDL-C降解HDL-C水平的高低主要由HDL-C生成与分解两方面决定，肥胖可加快HDL-C的降解。

肥胖者血浆中TG水平升高，释放更多的非酯化脂肪酸到血液循环中，为肝脏合成VLDL提供底物，VLDL水平升高，使VLDL通过LACT和CETP生成富含TG的HDL2增多。目前的研究证明，HDL-C亚型中，HDL2颗粒中所含的脂质要多于HDL3，可导致HDL-C转运能力下降[20]。另外，肥胖患者CETP和肝脂酶活性升高，肝脂酶活性的增加会促进HDL-C分解生成载脂蛋白A1和HDL-C颗粒。载脂蛋白A1被回收利用或经肾脏降解，HDL-C残余颗粒则通过肝脏或肾脏降解。这是肥胖、高TG血症和胰岛素抵抗患者血浆HDL-C水平下降的主要原因。

3.2抑制HDL-C合成在TG和VLDL形成HDL-C的过程中，CETP发挥不可或缺的作用。研究表明，CETP抑制剂可阻断TG和胆固醇的交换，减少HDL-C酯化，提高HDL-C的功能[21]。因此，通过CETP抑制剂(如torcetrapib)阻断CETP活性，可有效提高HDL-C水平，降低血管粥样硬化性疾病的发病率。torcetrapib联合阿托伐他汀与阿托伐他汀对照的大规模临床试验最终因大量的发病率和病死率被迫提前终止。但是，更加深入的研究考虑接受torcetrapib治疗的患者之所以As的发生率、病死率显著上升，可能与脱靶torcetrapib的毒性有关[22]。尽管torcetrapib提高HDL-C的研究(ILLUMINANACE)失败，CETP抑制剂仍似乎是一个增加HDL-C水平较明智的策略。近期的临床试验表明，另一种CETP抑制剂anacetrapib，可对低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和HDL-C产生强大的影响，但并未产生与torcetrapib相似的不利影响[23]。

除CETP抑制剂外，高TG血症的其他影响因素也可对HDL-C的功能改变产生重要的影响。Chan等[24]研究表明，血浆载脂蛋白C3可作为HDL-C和载脂蛋白A1过度代谢的预测因子。载脂蛋白C3通过抑制肝脂酶的活性和减少肝脏摄取TG，减少富含TG的脂蛋白降解。另外，胰岛素抵抗患者血浆中载脂蛋白C3水平升高，会促进形成富含TG的HDL-C形成。肥胖患者脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4升高，与富含TG的VLDL呈正相关，和HDL-C呈负相关，且不受性别、年龄、BMT或其他因素的影响，表明脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4可直接调节HDL-C代谢[25]。减少载脂蛋白C3、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4和肝脏中的脂肪水平，可防止HDL-C组分的改变，特别是在肥胖和胰岛素抵抗患者中有助于改善HDL-C的代谢。

4对HDL-C有影响的脂肪组织

4.1脂肪细胞脂肪组织是身体组织中最大脂质存储池，可潜在存储胆固醇，因此脂肪组织对HDL-C的影响非常大。脂肪细胞是脂肪组织的主要细胞，其主要功能是以TG的形式储存多余的能量。

HDL-C抗As作用的主要机制是胆固醇的外流，脂肪组织中含有大量的游离胆固醇，其含量在成年肥胖者中超过全身胆固醇含量的50%。因此，肥胖者外周组织的胆固醇外流与血液循环中HDL-C水平密切相关。通过注射经3H胆固醇标记的3T3-L1脂肪细胞到老鼠体内，跟踪3H胆固醇标记运动到血浆HDL-C上，证明脂肪细胞可介导体内外的胆固醇转移到HDL-C，并且为ATP结合盒转运蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)和SR-BI调控胆固醇外流提供了依据[26]。炎性因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)可通过抑制ABCA1和SR-BI的表达减少HDL-C外流。提示作为肥胖和胰岛素抵抗的标志，脂肪细胞的炎症损害影响HDL-C外流。

4.2脂肪细胞因子脂肪组织作为一个内分泌器官，能够分泌大量的脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素、TNF-α、白细胞介素1β等。

4.2.1脂联素 脂联素是由apM1基因编码的特异性脂肪因子，是目前已知的唯一与脂肪合成和分泌呈负相关的内源性生物活性多肽，具有促进脂代谢、减少胰岛素抵抗、抗炎和抗AS等作用[27]。脂联素可聚集在血管壁受损部位，抑制TNF-α诱导的黏附因子在血管内皮细胞中的表达，抑制单核细胞增殖和巨噬细胞活化，发挥抗炎作用[28]。研究发现，血液循环中脂联素水平与LDL-C呈负相关，与HDL-C水平呈正相关[29]。脂联素调节血脂的途径主要包括：①抑制TNF-α的促酯解作用减少非酯化脂肪酸进入血浆；②增加CD36和酯酰辅酶A氧化酶等表达，通过参与脂肪酸转运、氧化等过程，使TG和非酯化脂肪酸的浓度减少；③增加脂肪酸转运蛋白1中信使RNA的表达，促进非酯化脂肪酸的降解[30]。其中针对HDL-C的调节，主要升高HDL2水平，机制考虑与脂联素基因中所含过氧化物酶增殖激活受体有关，其受体活化可导致胰岛素抵抗和降低蛋白脂肪酶和肝酯酶活性，使胆固醇和磷脂与HDL3的结合能力下降，间接导致HDL2减少，此观点支持HDL2可减少As发生、发展的说法。

4.2.2瘦素瘦素是最早发现的脂肪细胞因子，是由瘦素基因编码的蛋白质产物，人类瘦素基因位于第7号染色体长臂(7q31.3),全长20 kb，包含3个外显子和2个内含子。瘦素功能广泛，参与多种生物学效应，如抑制摄食、增加能量消耗、调节血脂代谢和维持造血功能等[31]。肥胖者瘦素水平分泌增加与LDL-C水平呈正相关，与HDL-C水平负相关。考虑与高瘦素状态下出现瘦素抵抗，使固醇调节原件结合蛋白基因表达增加，LDL-C生成增加有关，另外瘦素的中枢效应可加快HDL-C的降解。

4.2.3炎性因子肥胖者机体处于一种慢性炎症状态，脂肪组织内巨噬细胞和T细胞促进炎性因子的释放增加，进而活化内皮细胞，使内酯酶水平增加，HDL-C降解加快[32]。

5肝细胞对HDL-C的影响

5.1肝脏ABCA1是HDL-C循环调节的关键肝脏是脂质代谢包括LDL-C、TG和HDL-C的中心器官。虽然肝脏载脂蛋白A1是HDL-C的主要蛋白质来源，肝ABCA1似乎是HDL-C生产循环必不可少的条件[33]。肝脏中过表达ABCA1转基因小鼠血浆HDL-C显著升高，相反观察肝特异性删除ABCA1小鼠血浆中HDL-C水平减少80%[34-35]。提示肝脏ABCA1对维持HDL-C水平和新生HDL-C颗粒的形成至关重要。

5.2肝微RNA-33a作为HDL-C的新型调控途径在研究维持细胞内胆固醇动态平衡中，研究者发现了一种新型的调控因子，微RNA-33a(microRNA-33a，miR-33a)及其自主基因胆固醇调节元件结合蛋白2(cholesterol regulatory element binding protein 2，SREBP-2)[36-37]。SREBP是人体脂质代谢的调节因子，人体内有SREBP1和SREBP2两组基因，共产生SREBP1a、SREBP1c和SREBP2三个异构体。SREBP-2已被确认为细胞内胆固醇的一个重要的传感器，通过对β-羟[基]-β-甲戊二酸单酰辅酶A和LDL-C受体的调节维持体内胆固醇代谢的动态平衡。miR-33a位于SREBP-2基因的内含子中，与SREBP-2共同表达维持细胞内胆固醇的代谢平衡。当细胞内胆固醇含量减少时，SREBP-2被激活，产生的SREBP-2蛋白通过上调胆固醇合成的相关基因和LDL-C受体，使细胞中胆固醇的合成和摄取增加。同时，miR-33a抑制ABCA1基因表达，减少细胞中胆固醇的流出，降低血浆HDL-C水平。Horie等[38]培养miR-33a缺陷的小鼠发现，miR-33a基因缺失可引起ABCA1基因表达增加和载脂蛋白A1依赖性胆固醇从细胞内流出。另外，miR-33a基因缺失小鼠血浆中HDL-C水平与野生型小鼠比较，显著升高25%左右。另外有研究表明，已建立的小鼠AS模型中，miR-33a通过抑制LDL-C受体表达和增加HDL-C水平延缓粥样斑块的产生[39]。

miR-33a除参与胆固醇的转运基因外，还可抑制脂肪酸的β-氧化[40]。miR-33a的过度表达可导致肝脏中脂质的沉积，减少脂肪酸的降解。肥胖与胰岛素抵抗、高胰岛素血症和脂肪因子失调等有很大的关系，肥胖患者和小鼠模型肝脏中SREBP1c基因的上调机制相同[41-43]。

miR-33b存在于与TG代谢密切相关的SREBP1基因中，其与miR-33a有相同的基因序列，因此当SREBP1c表达时可带动miR-33b的表达，研究证明，利用肝X受体激动剂激活SREBP-1，使miR-33b的表达增加[44]。推断肥胖患者SREBP-1基因上调miR-33b表达增加。

6生活方式

肥胖患者不健康的生活习惯会对HDL-C代谢产生重要的影响，主要有以下几方面。①运动量的减少：规律的运动可增加HDL-C水平，尤其适用于含有CETP和内酯酶易患基因的个体。Kodama等[45]回顾了Medline在1966～2005年40年期间收录的有关有氧运动影响人血清HDL-C水平的研究，并对25项有关的随机对照研究进行Meta分析，发现每周运动时间超过120 min或通过运动消耗3768 kJ以上的热量时，血清HDL-C水平有显著升高。②膳食结构的差异：包括高热量的摄取及饱和脂肪酸的摄入。高热量的摄取和饱和脂肪酸的摄入过多可导致HDL-C水平降低[46]。

7小结与展望

肥胖者与健康者HDL-C水平及其他脂类代谢有显著差别，肥胖对HDL-C代谢的影响是多种因素共同作用的结果，包括加快HDL-C分解、抑制HDL-C生成及影响HDL-C功能等。因此，引导群众养成健康合理的生活、饮食习惯，适当锻炼，定期体检对预防肥胖和其他慢性疾病非常重要。伴随肥胖对HDL-C代谢影响机制的深入了解，有望研制出新的、有效的方法预防或延缓动脉粥样硬化性疾病的发生、发展。

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Influence of Obesity on the Metabolism of High-density Lipoprotein Cholesterol

ZHANGTian-feng，WANGDa-xin.

(DepartmentofCardiology，SubeiPeople′sHospital,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity，Yangzhou225001,China)

Abstract:Obesity,as an independent risk factor of atherosclerotic cardiovascular disease,can promote the occurrence of atherosclerosis development and increase the morbidity and mortality of cardiovascular through adipose tissue accumulation,the secretion of various active factors, activation of oxidative stress and lipid metabolism disorders, etc. Among them,dyslipidemia,especially the reduction of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and the incidence of atherosclerosis is closely related. However,the mechanisms underlying obesity and decreased HDL-C have not been fully elucidated. Therefore,the study of obesity and metabolism of HDL-C can help to the deeper understanding of lipid metabolism and atherosclerosis development mechanism.

Key words:Obesity； Atherosclerosis； High-density lipoprotein cholesterol； Lipocyte

基金项目：江苏省十二五“科教兴卫工程”创新团队与领军人才(LJ201159)；江苏省科技支撑计划—社会发展项目(BE2010697)；国家重大项目973计划(2007CB936104)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.005

中图分类号：R589.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0395-04

收稿日期：2014-03-17修回日期：2014-08-07编辑：郑雪