郝茂林，刘　菲，商　笑(综述)，杜怡峰(审校)

(山东大学附属省立医院神经内科,济南 250022)

临床医学

慢性肾脏病与脑血管病关系的研究进展

郝茂林※，刘菲，商笑(综述)，杜怡峰(审校)

(山东大学附属省立医院神经内科,济南 250022)

摘要：心脏疾病与脑血管病之间有很多共同的危险因素，一个脏器疾病的治疗及转归直接影响其他脏器疾病的治疗和预后，脑血管病与肾脏病之间的关系还没有引起大家的广泛关注，两者之间的关系类似于心脑血管病之间的关系。慢性肾脏病是指肾脏损害超过3个月、伴或不伴肾小球滤过率减低或者尿蛋白排泄作用增强。慢性肾脏病的患者更易发生脑卒中事件，越来越多的证据推测慢性肾脏病是脑血管的危险因子，同时与脑小血管病及认知障碍有密切关系。慢性肾脏病的患者脑卒中后神经功能损害更严重、转归更差；药物治疗也受到局限性。

关键词:慢性肾脏病；脑血管病；治疗

一般将慢性肾脏病根据估算的肾小球滤过率(estimated glmomerular filtration,eGFR)分为5期，1期eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)；2期轻度异常，eGFR 60～89 mL/(min·1.73 m2)；3期中度异常，eGFR 30～59 mL/(min·1.73 m2)；4期重度异常，eGFR 15～29 mL/(min·1.73 m2)；5期肾衰竭期, eGFR 0～14 mL/(min·1.73 m2)。慢性肾脏病的不同阶段都可以发生脑血管病，脑卒中和慢性肾脏病双相关。人们越来越多的关注脑和肾的相互作用的病理生理学，有人称之为脑肾综合征[1]。现就慢性肾脏病发生脑卒中的流行病学、病理生理学、药物应用等进行综述。

1流行病学

慢性肾脏病中低eGFR[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]在正常人群中的发病率为4%～11%，日本学者报道的发病率最高为11%[2]，70岁以上老年人群发病率19%～38%，美国的报道率为38%。缺血性脑卒中患者中慢性肾脏病的发病率为20%～35%[2]，出血性脑卒中慢性肾脏病的发病率为20%～46%[2]。

一项纳入30 657参与者的日本荟萃资料显示，低eGFR人群与eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)人群相比，脑卒中发生率明显增高[3]，但经过传统危险因素校正后，两者差异无统计学意义。一项纳入284 672例低eGFR[<60 mL/(min·1.73 m2)]患者的Meta分析中有7863例发生脑卒中，经过相关危险因素多变量校正后，低eGFR 人群脑卒中的发生率增加43%，低eGFR既是缺血性脑卒中也是出血性脑卒中的危险因子[4]；低eGFR人群脑卒中发生率亚洲人比非亚洲人要高，推测亚洲人患高血压病更广泛、更严重，而高血压是慢性肾脏病和脑卒中的共同危险因子[5]。

2慢性肾脏病与脑血管病

2.1慢性肾脏病与脑小血管病脑小血管病是近年研究的热点，其中包括脑白质病、无症状性脑梗死和脑微出血等。在低eGFR的患者中，颅脑磁共振检查显示脑白质病变的数量较正常人多，无症状脑梗死的发生率增高[6]。Rotterdan Scan Study[6]资料，低eGFR老年人(60～90岁)484例，与同年龄组健康老人比较，颅脑磁共振成像显示脑白质病变的数量更多。住院患者中，慢性肾脏病的病情越严重，无症状脑梗死的发生率越高[7]。162例未接受透析的慢性肾脏病患者，进行磁共振检查，35例(22%)有脑微出血[8]，eGFR与出血量呈负相关。在236例急性缺血性脑卒中患者中，蛋白尿与脑微出血的发生率和数量独立相关[9]。研究显示，颈动脉内膜中层厚度与肾功能呈负相关，并且亚洲人比白种人更明显[10]。在另外一项研究中[11]，慢性肾脏病与高血压患者的颈动脉狭窄独立相关。

2.2慢性肾脏病与智能障碍脑卒中和脑小血管病与智能障碍有高度相关性，而慢性肾脏病与两者紧密相关，因此推测慢性肾脏病也会影响认知功能[12]。在REGARDs研究中[13]，慢性肾脏病与智能减退高度相关。在另外一项研究中[14]，590例慢性肾脏病患者随访4～5年，认知能力和抽象思维能力均有下降。一项研究发现，在年龄>55岁的374例血液透析患者中，有超过70%的患者有中重度的认知损害[15]；腹膜透析的患者认知损害发生率也有类似结果[16]。认知功能的下降在肾病的早期就已经开始[12]。

2.3尿蛋白与脑卒中在一项纳入了140 231例患有肾小球疾病患者的Meta分析中，其中3266例发生了脑卒中事件，与无蛋白尿的患者相比，有蛋白尿的患者脑卒中风险增加了71%[17]。一项针对25 310例蛋白尿患者的随访研究中发现[18]，蛋白尿增高与黑种人的脑卒中风险有相关性，而与白种人的脑卒中风险相关性很弱，推测蛋白尿与不同种族脑卒中有相关性。

2.4慢性肾脏病加重脑卒中症状一项多中心研究[19]，第一次发病的缺血性脑卒中3778例患者，其中1320例(35%)有慢性肾脏病，住院期间，与没有肾病的患者比较，有慢性肾脏病的患者神经症状恶化的比例增加49%，美国国立卫生研究院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分至少增加2分，住院期间病死率增加超过138%。另外一项研究[20]在非心源性栓塞的脑卒中患者中，有慢性肾脏病的患者比没有肾病的患者脑卒中复发率高73%。最近的一项研究发现[21]，患有脑梗死的18 666例患者中，有3630例(19%)的eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，这类患者脑卒中复发的危险性增加16%(95%CI4～31)；另外一项包括474例脑卒中患者的研究中发现，蛋白尿是缺血性脑卒中复发的独立危险因素[22]。

脑卒中的转归不佳的原因，包括一些常见的危险因素，如高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等；另外，蛋白尿及细胞炎性因子与氧化应激相关[23]，可以在脑卒中开始阶段引起血管内皮的过度损伤；蛋白尿也是脑梗死出血转化的预言者[24]。在一项712例缺血性脑卒中患者资料中[25]，肌酐增高与急性脑卒中的血压增高独立相关，而急性的高血压常与脑卒中的不良转归有关。肾功能不全与脑出血量相关[26]；另一项研究[27]，60例脑出血合并有急性肾衰竭的患者，随后的神经体征恶化，并有症状性出血扩大。

3脑肾综合征作用机制

肾脏和大脑在结构和功能上是相似的，同时微血管的调节也是相似的。两个器官的血管阻力低，因此允许高容量血液连续灌注；两个器官均是动脉粥样硬化的靶器官，也同时具有血管内皮损伤的危险因子，如高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟、年老等[28]。肾脏损害是以肾小球内皮细胞功能的异常为特征，而大脑的小血管病、白质损害也是通过内皮细胞功能紊乱、低灌注、缺血性动脉硬化、血脑屏障破坏等引起的[29]，两者均是以小动脉病为特征。有人推测肾脏损害是脑小血管病和白质损害的先兆[30]。一些新的危险因子，如慢性炎症、氧化应激、二甲基精氨酸、高同型胱氨酸、交感神经活跃等，也是通过血管损伤和内皮细胞功能紊乱而触发脑血管病的发生：炎性介质水平增高可致氧化应激增强；二甲基精氨酸抑制一氧化氮的产生，致血管内皮功能紊乱和血小板聚集[31]。而终末期肾病，可以由尿毒症毒素、贫血、营养不良、钠水潴留、钙磷代谢异常等因素引起脑血管病。Klotho蛋白，是由肾脏远端血管表达的蛋白，Klotho蛋白在慢性肾脏病表达的下降，导致血管内皮功能的异常，从而导致脑卒中[32]。

4药物治疗

慢性肾脏病合并脑卒中患者的处理受到很大限制，慢性肾脏病的处理也影响脑卒中的转归，阻止慢性肾脏病的发展就能降低脑卒中的危险性。如慢性肾脏病的患者，血压控制应更低，降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker,ARB)类，能改善肾病转归。抗血小板药物反应性降低；抗凝药物如华法林预防脑卒中有相互矛盾的结果，特别是在透析患者；新型口服抗凝药在肾病晚期应用也受到限制；组织型纤溶酶源激活剂(tissue-type plasminogen activator,tPA)溶栓治疗效果不佳，并且增加颅内出血率；神经保护剂如依达拉奉在肾病晚期应用受到限制。

慢性肾脏病的患者既有栓塞的高风险，也有出血的高风险，因此在慢性肾脏病的患者中抗栓治疗如何平衡风险与获益非常困难[33]。有3项研究[34-36]关于慢性肾脏病脑卒中后溶栓的报道，其中2项显示溶栓后转归差，包括症状性出血、高病死率等；一项显示无相关性。Ovbiagele等[37]报道，研究入组4万多例患者，研究人员调查了脑卒中伴慢性肾脏病患者(与无慢性肾脏病患者对照)接受静脉用tPA治疗的安全性，结果发现，在校正了年龄和不良结局相关合并症之后，慢性肾脏病的存在与症状性颅内出血或严重的全身性出血并无相关性。研究者们同时指出，相比于肾功能正常患者，那些慢性肾脏病患者的院内病死率更高，且具有不宜出院的功能状态。不过，研究者们总结称，慢性肾脏病并不是静脉应用tPA的禁忌证[37]。这些患者的年龄往往更大，病情更严重。静脉tPA是一种非常有效的疗法，对于慢性肾脏病患者的治疗应该考虑。

心房颤动是缺血性脑卒中的危险因素，正常人的发病率<10%，而肾病晚期的发病率在7%～27%[38]。在慢性肾脏病并心房颤动患者中，华法林抗凝是否获益有相互矛盾的证据。丹麦国家登记中心资料[39]显示，在此类患者中，华法林能显著降低脑卒中的发生，也能显著增加出血的风险。另一项研究[40]，399例晚期肾病并心房颤动患者，包括透析患者，国际标准化比值调整在2～3的情况下，华法林可以降低脑卒中的发生率。但另一项资料[41]则显示，在透析的心房颤动患者，华法林能增加出血性脑卒中及缺血性脑卒中的发生率，增加病死率。所以在晚期肾病并心房颤动患者，建议华法林仅用于有脑卒中高危因素的患者，并严格检测国际标准化比值指标。

透析患者包括血液透析和腹膜透析，脑卒中的危险性比正常人高4～10倍。透析前，如果有心血管危险因素可以加快患者动脉粥样硬化的速度，增加脑卒中的危险性。有研究发现，由肾动脉硬化或糖尿病导致的肾病，开始透析后很快就发生了脑卒中事件；而由肾小球肾炎引起的肾病，往往透析后36个月才发生脑卒中事件，透析时，血流动力学的变化、血压的波动、透析液和抗凝剂、血管的穿刺损伤、透析后淀粉样变性等，均可以激发缺血性或出血性脑卒中[42]。此类患者脑卒中的药物处理受到更大的限制，静脉溶栓虽然不是禁忌证，但临床经验和总结极少。

5小结

慢性肾脏病和脑血管病之间具有密切的关系，慢性肾脏病患者的脑卒中率增高，且脑卒中症状较重，预后较差，两者之间的关系应该引起临床医师的足够重视。脑肾相互作用影响的机制尚不十分清楚，两者在结构和功能上的相似性、血管内皮损伤因子的共同作用以及慢性肾脏病后期的代谢紊乱在脑血管病中的作用均使两者密切联系在一起。在相关治疗及药物选择上也有一定的特殊性，制订此类患者药物的适应证，开发神经保护和肾脏保护的药物是以后神经病学家和肾脏病学家共同的目标。

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Chronic Kidney Disease and Cerebrovascular DiseaseHAOMao-lin,LIUFei，SHANGXiao，DUYi-feng. (DepartmentofNeurology,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250022,China)

Abstract:Heart disease and cerebrovascular disease have a lot of common risk factors:the treatment and prognosis of one directly affect the treatment and prognosis of the other,however,the relationship between cerebrovascular disease and kidney disease has not caused extensive concern,which is similar to the relationship of the cardio-cerebrovascular diseases.Chronic kidney disease, defined as kidney damage for over 3 months,accompanied with/without reduced glomerular filtration rate or increased urinary albumin excretion.Increasing evidence suggests that it contributes to the risk and severity of cerebrovascular diseases.In particular, chronic kidney disease is also strongly associated with subclinical cerebrovascular abnormalities and cognitive impairment.Chronic kidney disease seems to be predictive of severe neurological deficits and poor vital and functional outcomes after both ischaemic and hemorrhagic strokes, which is partly due to the limitations of pharmacotherapies.

Key words:Chronic kidney disease; Cerebrovascular disease; Therapy

收稿日期：2014-12-22修回日期：2015-04-17编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.026

中图分类号：R743

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)22-4101-04