俞建臣 汤 可 付爱军* 赵亚群 高 浩 朱 俊

[文章编号] 1672-8270(2015)03-0033-04 [中图分类号] R815.2 [文献标识码] A

伽玛刀联合全脑放射治疗对肺癌脑转移瘤近期疗效影响因素分析

俞建臣①汤 可②付爱军①*赵亚群②高 浩②朱 俊③

[文章编号] 1672-8270(2015)03-0033-04 [中图分类号] R815.2 [文献标识码] A

目的：分析肺癌脑转移瘤患者经过伽玛刀联合全脑放射治疗的随访资料，探讨近期疗效的影响因素。方法：回顾性分析肺癌脑转移瘤采取伽玛刀联合全脑放射治疗患者病历，将年龄、性别、肺癌病理类型，转移瘤部位、大小、数目、是否颅外转移以及治疗前KPS评分、PRA评分、原发灶与脑转移瘤诊断时间间隔等列为影响因素，术后3个月时通过WHO实体瘤评价标准评定术后近期疗效，采用卡方检验和非条件Logistic回归多因素分析影响因素与近期疗效的关系。结果：在106例患者中，术后3个月时完全缓解25例，部分缓解22例，无变化33例，进展26例。病理类型、转移瘤大小、转移瘤数目、是否颅外转移及治疗前KPS评分等因素对疗效影响差异有统计学意义；病理类型和是否颅外转移是影响近期疗效的独立危险因素。结论：在伽玛刀联合全脑放射治疗下，肺癌脑转移瘤患者的近期疗效主要受到原发肿瘤病理类型和是否存在颅外转移病灶影响，高侵袭性不利于肿瘤的局部控制。

脑转移瘤；伽玛刀；全脑放射治疗；随访；影响因素

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.03.011

[First-author’s address] Department of Neurosurgery, HeBei United University Affiliated Hospital, Tangshan 063000,China.

肺癌脑转移瘤是常见的颅内转移瘤，主要通过占位效应造成中枢神经系统功能障碍和脑疝而危及患者生命，通常在未治疗的情况下生存率仅为1～3个月[1]。手术联合放射治疗、化疗及免疫治疗等综合治疗能够延长转移瘤患者的生存时间，但手术创伤及合并症将给患者造成巨大身心痛苦[2]。

伽玛刀作为新的无创治疗技术在脑转移瘤的治疗中应用日趋广泛，能够达到传统手术的疗效[3]。而伽玛刀联合全脑放射治疗的理论依据是通过全脑放射治疗杀灭颅内亚临床转移灶，有助于提高颅内无病生存率，因此该技术治疗脑转移瘤的疗效研究具有重要意义[4]。本研究通过总结肺癌脑转移瘤行伽玛刀联合全脑放射治疗的临床资料，评估患者3个月时的随访疗效，探讨相关因素对疗效产生的影响，有助于为不断改进治疗方式提出针对措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年6月至2013年6月收治的肺癌脑转移瘤患者，以往行1次全脑放射治疗，排除非首次伽玛刀治疗患者，纳入伽玛刀联合全脑放射治疗的患者106例。其中男性59例(占55.66%)，女性47例(占44.34%)；年龄39～81岁，平均(60.42±14.22)岁，≥60岁57例(占53.77%)，＜60岁49例(占46.23%)。经头颅增强MRI明确脑转移瘤诊断，均为结节型患者，患者在出现转移灶前行肺癌根治术，术后均采取肺癌化疗50例(占47.17%)，采取胸部放射治疗24例(占22.64%)。56例(占52.83%)患者因合并肺外转移灶未行手术，其中47例(占44.34%)患者发现肺癌原发灶时已经合并脑转移瘤，患者的肺部和颅外转移病灶活检后采取放射治疗和化疗。手术和活检证实病理为鳞癌12例(占11.32%)，腺癌29例(占27.36%)，类癌6例(占5.66%)，小细胞癌59例(占55.66%)。

1.2 设备与方法

(1)全脑放射治疗采用瑞典医科达公司BJ-6B医用直线加速器X射线，管电压为6 mV，层厚3 mm。患者仰卧位，头部热塑膜固定，进行颅脑CT扫描；将图像传输至TPS工作站进行规划，制定全脑适型计划，设等中心两侧平行对穿照射；常规分割：1.8～3.0 Gy/次，1次/d，5次/周，总剂量：DT30～40 Gy，将计划传输至治疗机进行治疗。全脑放射治疗结束2 d后给与脱水及激素治疗，并根据病情逐渐减量。

(2)全脑放射治疗后1～3个月内采用头部伽玛刀治疗，使用OUR-XGD型旋转式头部伽玛刀，在局麻下安装立体定位框架，通过螺丝将定位框架与颅骨形成刚性连接，使用MRI行3 mm层厚增强扫描；将图像传输至OUR伽玛刀TPS治疗计划系统，配准定位坐标点，勾画头部外轮廓、靶区及需要保护的重要器官(如眼球、视神经等)。进行治疗规划，用40%～70%的等剂量曲线包绕肿瘤，周边剂量12～13 Gy，中心剂量18～30 Gy。治疗后给与脱水及激素治疗，并根据病情逐渐减量。

1.3 近期疗效随访评估

近期疗效评价于术后3个月评估，复查头颅增强MRI，由放射科和肿瘤放疗科医师各1名共同判定，参照WHO实体瘤评价标准[4]分为：①完全缓解：病灶完全消失、出现失增强效应或瘤体囊形变；②部分缓解：肿块缩小50%或50%以上；③无变化：肿瘤缩小，＜50%或增大＜25%；④进展：病变增大，＞25%以上或靶区周边复发。多发脑转移瘤根据肿瘤的总体积改变进行评价，规定完全缓解和部分缓解为疗效良好，无变化和进展为疗效不良。

1.4 统计学方法

将患者年龄、性别、原发肿瘤病理类型、转移瘤部位(是否累及脑干、丘脑和视神经)、转移瘤大小、转移瘤数目、是否颅外转移、治疗前KPS评分、治疗前PRA评分以及原发灶与脑转移瘤诊断时间间隔定为影响因素。采用统计学软件SPSS 16.0进行统计分析，计数资料以相对数构成比(%)表示，通过Pearson卡方检验比较分析上述影响因素对患者近期疗效的影响，采用非条件Logistic回归多因素分析进一步评估影响大小，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后情况

术后3个月时WHO实体瘤评价标准显示：脑转移瘤完全缓解25例(占23.58%)，部分缓解22例(占20.75%)，无变化33例(占31.14%)，进展26例(占24.53%)。肿瘤获得局部控制80例(占75.47%)，判定为近期疗效良好47例(占44.34%)，近期疗效不良59例(占55.66%)。进展和新发的脑转移瘤病灶再次安排伽玛刀治疗。

2.2 疗效影响因素

经Pearson卡方检验分析，病理类型、转移瘤大小、转移瘤数目、是否颅外转移以及治疗前KPS评分等因素对伽玛刀术后近期疗效影响差异有统计学意义(x2=26.523，x2=15.469，x2=4.825，x2=40.450，x2=4.531；P＜0.05)；年龄、性别、转移瘤部位、治疗前RPA评分以及原发灶与脑转移瘤诊断时间间隔等因素差异无统计学意义，结果见表1。

表1 伽玛刀联合全脑放射治疗术后3个月随访疗效单因素比较分析[例(%)]

采用非条件Logistic回归多因素分析显示，病理类型和是否颅外转移是影响近期疗效的独立危险因素，其影响大小见表2。

3 讨论

对于多发脑转移瘤，有学者[4]认为，单纯伽玛刀治疗难以避免肿瘤复发和新的转移灶产生，因此建议在伽玛刀治疗前后加全脑放射治疗。由于脑转移瘤治疗后的近期疗效与患者预后和进一步的治疗措施选择密切相关，因此研究肺癌脑转移瘤伽玛刀联合全脑放射治疗的近期疗效的影响因素具有重要意义[5]。本组研究全脑放射治疗采取的方案为：1.8～3.0 Gy/次，1次/d，5次/周，总剂量：DT30～40 Gy，是目前最常用的治疗方案，全脑放射治疗后1～3个月内采用伽玛刀治疗[6]。随访中，脑转移瘤完全缓解25例(占23.58%)，部分缓解22例(占20.75%)，无变化33例(占31.14%)，进展26例(占24.53%)。肿瘤获得局部控制80例(占75.47%)，判定为近期疗效良好47例(占44.34%)，近期疗效不良59例(占55.66%)，结果较为满意。但该结果不及单纯伽玛刀治疗中近期疗效良好52例(占53.61%)，肿瘤获得局部控制共81例(占83.51%)。考虑伽玛刀联合全脑放射治疗针对的患者颅内多发转移瘤数目明显多于单纯伽玛刀治疗，因此在研究分析因素中转移瘤数目分界定位10个。

影响脑转移瘤的伽玛刀治疗疗效的因素分为两部分。

(1)通过影响伽玛刀局部治疗剂量来影响肿瘤局部控制率的因素。如肿瘤大小、数目以及是否累及重要部位等。脑转移瘤体积大时，放射性累及周围的正常神经组织较多，出于保护正常组织和减少放射性损伤的考虑，转移瘤的放射剂量受到限制，因此造成疗效降低。转移瘤数目多时，同样由于剂量限制使得一些弥漫转移的小病灶难以得到局部放射治疗兼顾[7]。本研究单因素分析中显示这两项因素显著影响近期疗效，但多因素分析未显示该两项因素为独立危险因素，考虑在全脑放射治疗联合伽玛刀治疗情况下，颅内转移瘤复发更多取决于肿瘤侵袭性而并非肿瘤大小和数目本身，或者说肿瘤大小和数目也部分反映侵袭性的大小，只有在侵袭性较大(如迅速增长为较大的肿瘤和迅速播散的肿瘤)的情况下影响近期疗效，因此研究也再次强调脑转移瘤早期诊断和治疗的重要性。当肿瘤累及脑干、丘脑和视神经等重要解剖部位时，由于保护重要结构必须限制伽玛刀局部剂量，因此影响治疗效果[8]。本研究未显示该因素与近期疗效显著相关，考虑伽玛刀在联合全脑放射治疗的情况下，能够在保护重要结构的同时，避免降低治疗的范围。

(2)通过影响原发肿瘤是否能够得到有效控制影响脑转移瘤的治疗转归。包括性别、年龄、原发肿瘤病理类型、是否颅外转移、治疗前KPS评分、治疗前RPA评分以及原发灶诊断与脑转移时间等。其中，良好的肿瘤免疫能够预防肿瘤复发转移，男性肿瘤患者吸烟、饮酒等影响肿瘤免疫的不良嗜好多于女性，可能降低伽玛刀治疗疗效[9]。高龄患者自身免疫能力下降，肿瘤易于复发转移，影响治疗效果[10]。本研究年龄和性别均未显示与近期疗效显著相关，考虑在合理的伽玛刀治疗剂量下，这两个因素不对肿瘤有效控制造成直接影响。文献报道，小细胞肺癌的病理高度恶性，侵袭能力强，易于复发和转移，影响其综合治疗效果[10]。合并颅外转移灶的患者，不同器官的转移癌之间存在相互影响，当综合治疗难以兼顾时，颅内肿瘤易于复发[11]。本研究显示，该两项因素是影响近期疗效的独立文献因素，与文献报道一致，提示在联合全脑放射治疗的情况下颅外原发肿瘤的控制情况的近期疗效产生重要作用。治疗前RPA评分高的患者原发肿瘤未得到满意控制，因此肿瘤易于复发[12]。本研究未显示，该因素对近期疗效产生显著影响，考虑由于全脑放射治疗兼顾范围广泛，有效防范原发肿瘤控制不良的患者向颅内侵袭和转移。治疗前KPS评分低的患者往往原发肿瘤和颅内转移灶的病情均较重，一般情况差，同时伴随免疫功能下降[13]。

本研究单因素分析均显示上述因素与伽玛刀治疗近期疗效显著相关。但多因素分析未显示该因素为影响近期疗效的独立危险因素，其原因在于在本研究中KPS评分更多体现患者术前的颅内情况，在有效治疗下，部分患者KPS评分在术后获得改善。原发肺癌与脑转移瘤同时发现时，患者尚未经过治疗，其中相当一部分患者的原发和转移病灶对肿瘤综合治疗敏感，但在原发肺癌经过治疗后发生脑转移，在一定程度上说明原发肿瘤控制不良，进而降低伽玛刀治疗疗效[14]。本研究未显示该因素显著影响近期疗效，其原因为该因素在患者忽视检查的情况下发生时未直接体现原发和转移病灶的侵袭能力。

综上所述，本研究仅对近期疗效进行评估，对于远期疗效的影响因素将做进一步的研究。肿瘤侵袭性和颅外转移灶是影响伽玛刀联合全脑放射治疗的关键，上述因素相关的分子机制有待进一步研究。本研究属于单中心的回顾性研究，存在样本量的影响和一定程度的偏倚，因此在进一步改进伽玛刀联合全脑放射治疗肺癌脑转移瘤的具体措施方面需要开展前瞻性、多中心的随机对照试验。

[1]Cai Y，Wang JY，Liu H.Clinical observation of whole brain radiotherapy concomitant with targeted therapy for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients with chemotherapy failure[J].Asian Pac J Cancer Prev，2013，14(10)：5699-5703.

[2]Lin NU，Freedman RA，Ramakrishna N，et al. A phase I study of lapatinib with whole brain radiotherapy in patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor 2(HER2)-positive breast cancer brain metastases[J].Breast Cancer Res Treat，2013，142(2)：405-414.

[3]郑笑然，王正云.美国新一代立体定向放射外科技术——GammaART-6000TM非对称性旋转伽玛系统[J].中国医学装备，2009，6(11)：60-63.

[4]王成，邹跃，孙松韦，等.79例脑转移伴颅外转移患者放射治疗的生存分析[J].中国医学装备，2014，11(1)：89-91.

[5]Melloni G，Bandiera A，Gregorc V，et al. Combined treatment of non-small cell lung cancer with synchronous brain metastases：a single center experience[J].J Cardiovasc Surg (Torino)，2011，52(4)：613-619.

[6]许鸣，华长江，赵锐.放射外科手术系统的工作原理及临床应用[J].中国医学装备，2011，8(5)：40-42.

[7]Lippitz B，Lindquist C，Paddick I，et al.Stereotactic radiosurgery in the treatment of brain metastases：the current evidence[J].Cancer Treat Rev，2014，40(1)：48-59.

[8]Aoyama H.Radiation therapy for brain metastases in breast cancer patients[J].Breast Cancer，2011，18(4)：244-251.

[9]Buffart LM，Singh AS，van Loon EC，et al. Physical activity and the risk of developing lung cancer among smokers：A meta-analysis[J]. J Sci Med Sport，2014，17(1)：67-71.

[10]Roberge D，Souhami L.Tumor bed radiosurgery following resection of brain metastases：a review[J]. Technol Cancer Res Treat，2010，9(6)：597-602.

[11]Rades D，Gerdan L，Segedin B，et al.Brain metastasis.Prognostic value of the number of involved extracranial organs[J].Strahlenther Onkol，2013，189(12)：996-1000.

[12]Suh JH.Stereotactic radiosurgery for the management of brain metastases[J].N Engl J Med，2010，362(12)：1119-1127.

[13]van Meerbeeck JP，Fennell DA，De Ruysscher DK.Small-cell lung cancer[J].Lancet，2011，378(9804)：1741-1755.

[14]Byrne BE，Geddes T，Welsh FK，et al.The incidence and outcome of brain metastases after liver resection for colorectal cancer metastases[J]. Colorectal Dis，2012，14(6)：721-726.

Predictors of early effect for patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma knife combined with whole brain radiotherapy

YU Jian-chen, TANG Ke, FU Ai-jun,et al// China Medical Equipment,2015,12(3)∶33-36.

Objective∶ To analyze follow-up information of patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife combined with Whole Brain Radiotherapy. Methods∶The recordings of patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife combined with Whole Brain Radiotherapy were analyzed retrospectively. Age, gender, pathological type, position, size, quantity, extracranial metastases, KPS and PRA score before radiosurgery, and interval of diagnosis between primary lesion and brain metastases were analyzed as predictors. Theraperutic effect at 3 months following radiosurgery was evaluated by WHO solid tumor evaluation criteria, and then, chi-square test and non-condition logistic regression analysis were employed to define the relationship between the early therapeutic effect and factors. Results∶therapeutic results at 3 months after surgery demonstrated that there were 25, 22, 33, and 26 cases with complete remission, partial remission, no change, and progression respectively. Pathological type, size, quantity, extracranial metastases, and KPS score before radiosurgery et al were revealed as the factors significantly related to therapeutic effect by Pearson chi-square test. Then, Pathological type and extracranial metastases were shown as independent predictors by the non-condition logistic regression analysis. Conclusion∶ Treated by Gamma Knife combined with Whole Brain Radiotherapy, therapeutic effects are mainly influenced by pathological type and extracranial metastases. High invasion is harmful to local controlling of neoplasm treated with Gamma Knife surgery.

Brain metastases; Gamma knife surgery; Whole brain radiotherapy; Follow-up; Predictor

俞建臣,男,(1970- ),硕士研究生，副主任医师。河北联合大学附属医院神经外科，研究方向：立体定向放射外科。

2014-05-23

①河北联合大学附属医院神经外科 河北 唐山 063000

②解放军第309医院神经外科 北京 100091

③解放军第309医院医学工程科 北京 100091

*通讯作者：tsfaj@sina.com