王振军，胡鸿涛，黎海亮

郑州大学附属肿瘤医院放射介入科;河南省肿瘤医院放射介入科 郑州450003

动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)在国内外被认为是原发性肝癌的有效治疗手段之一［1］。临床研究［2-4］显示TACE 对肝癌的疗效与碘化油的沉积呈正相关，即碘化油充盈愈完全，患者生存率愈高。近年来，经动脉热灌注化疗后TACE 治疗原发性肝癌表现出安全、高效、可提高患者免疫功能的特点，日益受到重视［5-6］。作者就肝动脉热灌注化疗后TACE 治疗对中晚期原发性肝癌的临床疗效进行分析，同时就热灌注化疗对碘化油沉积的影响做进一步的探讨，现报道如下。

1 对象与方法

1．1 研究对象 入组标准:原发性肝癌，无血管侵犯、肝外脏器转移，肝功能Child-Pugh 分级为A、B级，预计生存期在6个月以上且为初诊患者。依据上述标准，选取2010年1月至2012年10月在河南省肿瘤医院治疗的96例原发性肝癌患者，其中男84例，女12例;年龄26～75岁，中位年龄55岁;其中86例依据临床资料、影像学(CT、B 超、DSA、MRI等)检查结合血清AFP 测定明确诊断，余10例经肝穿刺活检确诊;均无治疗相关禁忌证。将96例患者分为两组。热灌注组48例，其中男43例，女5例，瘤体最大径≤5 cm15例，＞5 cm33例;单发肿瘤患者12例，多发肿瘤患者36例;肝功能Child-Pugh 分级为A 级者28例，B 级者20例。对照组48例，其中男41例，女7例，瘤体最大径≤5 cm 16例，＞5 cm 32例;单发肿瘤患者10例，多发肿瘤患者38例;肝功能Child-Pugh 分级为A 级者26例，B 级者22例。该研究通过了医院伦理委员会审查，所有入组患者均在术前签署知情同意书。

1．2 治疗方法 患者均采用经皮穿刺动脉插管，对肝动脉及可能存在的肿瘤供血动脉行动脉造影，确定肿瘤供血动脉后，将导管超选择至肿瘤供血动脉内(必要时使用微导管)。热灌注组:将盐酸吉西他滨(1 000 mg/m2)用生理盐水稀释后加入热灌注化疗桶中(HGC-3000 肿瘤介入热疗机，珠海)，以0．5～1．0 mL/s 流率进行热灌注，将动脉导管入口处的温度设定在51℃，而到达肿瘤的温度维持在41～43℃，随后用盐酸吉西他滨200 mg/m2、卡铂200 mg/m2、碘化油5～20 mL 混合后经肿瘤供血动脉行超选择性肝动脉化疗栓塞。对照组:直接行常温下而不是行热灌注化疗，其他治疗流程及用药均与热灌注组相同。患者的介入治疗设定为每4 周重复1次，直至患者病情完全缓解或不能耐受。

1．3 观察指标 ①肝功能变化:治疗前、治疗后第3天及30天测定丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平。②影像学疗效评价:治疗后第30天行CT 扫描，依据实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST)［5］评估客观疗效，临床有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。③介入次数。④碘化油沉积情况的评估:治疗1、3个月后CT 评估碘化油沉积情况。根据文献［7］报道将碘化油在肿瘤内部沉积分为4 型。Ⅰ型:碘化油均一沉积于肿瘤内;Ⅱ型:碘化油缺损性沉积，肿瘤内碘化油总量＞80%;Ⅲ型:碘化油沉积为散在斑片状，肿瘤内总量为30%～79%;Ⅳ型:肿瘤内碘化油总量＜30%。Ⅰ+Ⅱ型为有效。⑤生存期:从首次治疗时开始，直至患者死亡或随访结束。

1．4 统计学处理 采用SPSS 18．0 进行数据分析，两组不同时间点ALT、AST 水平的比较采用重复测量数据的方差分析，临床有效率和碘化油沉积的比较采用χ2检验，介入治疗次数的比较采用两独立样本t 检验，Kaplan-Meier 法绘制生存曲线并进行logrank 检验，检验水准α=0．05。

2 结果

2．1 肝功能的变化 治疗30 d 内两组均无患者死亡。两组患者在治疗后第3天ALT、AST 水平较治疗前急剧升高，热灌注组升高幅度更大;治疗后第30天两组ALT、AST 恢复正常。见表1。

表1 两组治疗前后肝功能的变化 U/L

2．2 影像学疗效评价 热灌注组患者病情完全缓解、部分缓解、稳定和进展分别为0、36、7、5例，临床有效率为75．00%(36/48);对照组分别为0、19、18、11例，临床有效率为39．58%(19/48)。两组临床有效率差异有统计学意义(χ2= 12．303，P＜0．001)。

2．3 介入治疗次数 热灌注组行介入治疗(2．79 ±1．25)次，对照组(3．46 ±1．50)次，热灌注组明显少于对照组(t=2．360，P=0．020)。

2．4 碘化油沉积情况 见表2、3。治疗1、3个月后热灌注组碘化油有效沉积率均高于对照组。

表2 两组患者治疗1个月后碘化油沉积情况比较例

表3 两组患者治疗3个月后碘化油沉积情况比较

2．5 生存分析 对96例患者进行3～32个月随访，失访5例，其中热灌注组3例、对照组2例。两组生存曲线差异有统计学意义(χ2=23．411，P＜0．001)，热灌注组中位生存期为24个月(95%CI 为20～29个月)，对照组为19个月(95%CI 为18～20个月)，热灌注组明显长于对照组。

3 讨论

TACE 可以充分栓塞肝癌病变血管，减少局部血供，其临床疗效与肿瘤内碘化油滞留量成正比［2］，患者生存率与碘化油沉积情况呈正相关［3-4］。Choi 等［8］对27例肝癌患者先行肝动脉化疗栓塞，然后手术切除，病理和CT 检查的对比发现碘化油沉积浓密的病灶肿瘤坏死程度达98%，碘化油沉积区无存活的肿瘤组织，而碘化油沉积少的病灶坏死程度只有64%。因此如何提高肿瘤内碘化油滞留量成为提高TACE 疗效的关键问题。

碘化油可长期停滞于癌组织的血管间隙和毛细血管内，栓塞肿瘤的供血毛细血管。此外，碘化油携带抗癌药物，可在肿瘤组织内形成高浓度的化疗环境，杀死肿瘤细胞。但是常规化疗灌注用的栓塞剂和溶剂均为常温，血液温度高于其温度，在对患者进行动脉血管内化疗灌注和化疗栓塞时容易对肿瘤血管造成冷刺激，导致血管痉挛或血流减慢，致使栓塞剂不易完全充填，而一旦术后冷刺激因素消失，血流会突然出现一个加速和加压，则可能导致部分栓塞剂被冲刷，进一步消弱栓塞效果。既往报道［5-6］证实热灌注化疗可以提高TACE 的效果，热灌注温度为41～45℃时效果最佳，一方面热灌注对肿瘤细胞起到杀伤作用，而正常的肝细胞因能耐受则不会出现不可逆性损伤;另一方面，化疗药物与热疗的协同作用被最大化。

该研究中，作者对肝动脉热灌注化疗后TACE治疗对中晚期原发性肝癌的临床疗效进行了观察。术中作者将动脉导管入口处的温度设定在51℃(通过热灌注仪进行设定)，从而保证到达肿瘤局部的温度维持在41～43℃，CT 显示治疗1个月及3个月后热灌注组患者碘化油有效沉积率均明显高于对照组，说明热灌注后立即进行碘化油栓塞可明显提高肿瘤局部碘化油的沉积率和密集率，而正常肝实质内药物沉积明显减少。与对照组比较，热灌注组临床有效率提高，中位生存期延长，介入治疗次数减少，说明热灌注化疗后TACE 可明显提高碘化油的沉积率和密集率，从而减少介入栓塞治疗次数，同时也减少了介入治疗对肝功能造成的损伤。原因可能为［5-6］:①热刺激使得正常肝动脉痉挛收缩，而肿瘤供血动脉因发育不完善出现扩张。②热刺激使肿瘤毛细血管渗透性增加，可使更多的碘化油沉积于肿瘤内，并进一步加强了肿瘤末梢血管交通支的栓塞，最终可使栓塞趋于完全。③热灌注化疗栓塞除了使碘化油沉积增多外，还可使其在肿瘤内的分布更均匀，这两种因素均可以延长碘化油的充填时间［7］。此外，热灌注可以有选择性地使瘤体温度增高，肿瘤细胞会因高温死亡［9］。局部热灌注化疗还可以进一步加强化疗药活性，改变细胞膜的通透性，促使靶细胞与化疗药的结合，增强化疗药物杀伤癌细胞的作用。与此同时，热灌注可提升患者自身免疫力，全面抑制化疗后肿瘤细胞的复活。

总之，热灌注化疗后TACE 可显著提高肝癌内碘化油的沉积率，促进肿瘤坏死，减少介入治疗次数，显著延长患者生存期，这是一种把热疗、栓塞和化疗融为一体治疗原发性肝癌既安全又有效的方法，值得临床推广应用。

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