李珊珊??孙剑

[摘要] 目的 观察利拉鲁肽与二甲双胍合用对超重的2型糖尿病患者代谢指标的影响。 方法 选取40例经二甲双胍口服治疗3个月但血糖仍未达标的合并体重超重的2型糖尿病患者，给予联合利拉鲁肽治疗12周，检测并分析血糖及其他相关指标变化。 结果 12周后，患者腹围较前下降，但差异无统计学意义（P>0.05）；患者体重、体重指数、空腹血糖、胰岛素抵抗指数HOMA-IR、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇水平较前下降，差异具有统计学意义（P<0.05）；胰岛β细胞功能指数HOMA-β升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。联合治疗期间无严重低血糖事件发生。 结论 对于合并超重的2型糖尿病患者，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗安全有效，且对体重指数、胰岛素抵抗指数HOMA-IR、胰岛β细胞功能指数HOMA-β、糖化血红蛋白、血脂等代谢指标均有明显改善作用。

[关键词] 利拉鲁肽；二甲双胍；2型糖尿病

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）17-96-03

Clinical efficacy of liraglutide combined with metformin in the treatment of obesity type 2 diabetes

LI Shanshan1 SUN Jian2

1.Guiyang University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550002，China； 2.Depatment of Endocrinology，the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical University，Baotou 014030，China

[Abstract] Objective To study the therapeutic effects of the combination of Liraglutide and Metformin on obesity patients with type 2 diabetes（T2DM）. Methods 40 obesity patients with type 2 diabetes whose blood glucose were not well controlled by taking oral metformin 3 months，given liraglutide and metformin therapy for 3 months.To explore abdomen circumference，the levels of fasting blood glucose，2h postprandial blood glucose，glycosylated hemoglobin，blood fat after treatment for 12 weeks. Results After 3 months treatment，HbA1c，FPG，2 hPG，HOMA-IR，low density lipoprotein cholesterol and BMI were reduced （P<0.05）.HOMA-β were increased（P<0.05）.Minority patients had nausea and discomfort of gastrointestinal symptoms within endurance. Conclusion Combination of liraglutide and metformin can significantly decrease blood glucose，reduce weight gain and serum lipid，improve insulin function which is a safe and effective therapy strategy for fatty type 2 diabetic patients.

[Key words] Liraglutide；Obesity；Type 2 diabetes mellitus

2型糖尿病患者常常伴有血脂紊乱、非酒精性脂肪肝及肥胖等代谢紊乱，肥胖的2型糖尿病患者胰岛素抵抗明显，血糖经治疗后仍较难达标，良好的控制血糖是糖尿病治疗的关键环节，而监测HbAlc对糖尿病血糖控制、疗效判定及调整治疗的有重要意义[1-2]。作为糖尿病药物治疗中经典的药物，二甲双胍可以有效的增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，减少肝脏葡萄糖的产生[3]。目前其已成为多个重要的糖尿病治疗指南如AACE等推荐为一线的2型糖尿病用药。目前糖尿病最新的指南要求是：（1）要同时兼顾空腹及餐后血糖，有效改善血糖控制；（2）改善胰岛素分泌和减轻胰岛素抵

抗；（3）注意药物的安全性，降低低血糖发生，同时不增加体重；（4）能有效减少大血管及微血管并发症。传统的糖尿病治疗为使用二甲双胍或磺脲类药物进行血糖控制，但近来多项研究证明长期服用此两类药物仍很难达到上述要求。降糖同时应减轻体重、调节血脂、改善炎症状态等。1986年Nauck等[4]研究发现，同静脉输注葡萄糖比较，口服葡萄糖后胰岛素分泌的量会显著增加，后来称此种现象为“肠促胰素”效应。近些年来随着研究的深入，在2型糖尿病的治疗领域人们逐渐研发出一些新型的降糖药物，他是以双激素缺陷为靶向的。肠道内分泌细胞分泌的一种激素：胰高糖素样肽-1（glucagon sample peptide-1，GLP-1），他可调节A细胞

表1 联合治疗前后患者一般资料及生化指标比较（）

组别 n（男/女） 体重endprint

（kg） BMI

（kg/m2） 腹围

（cm） HbA1c

（%） LDL-C

（mmol/L） FPG

（mmol/L） 2hPG

（mmol/L） HOMA-IR HOMA-β

联合治疗前 40（23/17） 76.7±5.6 26.4±1.7 104.3±10.8 8.9±1.7 3.4±0.7 8.1±1.3 12.9±4.1 5.2±2.9 58.7±32.1

联合治疗后 35（20/15） 74.5±6.9 25.1±1.3 105.9±11.1 8.0±1.9 2.8±0.5 7.2±1.0 10.2±3.1 3.8±2.7 86.9±43.5

t 8.432 6.897 1.642 6.879 -2.021 4.892 7.612 3.901 -3.879

P 0.000 0.000 0.167 0.000 0.034 0.002 0.000 0.001 0.001

的功能，刺激B细胞的生长，诱导胰岛素的分泌、胰岛素基因的表达。作为人工合成的GLP-1受体激动剂—利拉鲁肽，其与人的GLP-1受体的亲和力较高，且不被二肽基肽酶-4降解，研究还发现其半衰期较天然GLP-1更长，成为目前的新型2型糖尿病治疗药物[5]。本文观察了在临床中运用利拉鲁肽注射液与二甲双胍联合使用，治疗40例超重的2型糖尿病患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年1～10月我院门诊及病房治疗的体重超重的40例2型糖尿病患者，糖尿病诊断符合WHO（1999）指南推荐的标准[6]，患者经控制饮食、增强运动等生活方式干预同时给予二甲双胍（1.5～2g/d）治疗3个月以上，年龄30～62岁，体重指数（BMI）24.7～31.8Kg/m2，糖化血红蛋白（HbA1C）7.3～9.4%。排除标准：所有研究对象均排除其他病因（甲状腺功能低下、性腺机能减退症、库欣综合征、多囊卵巢综合征等）所致体重超重；无糖尿病急、慢性并发症；无肝肾功能损害，无电解质紊乱及胰腺炎，无肿瘤、妊娠及风湿免疫系统疾病等。

1.2 方法

全部患者按标准方法测量身高、体重、计算体重指数（BMI），测量腰围（WC），检测糖化血红蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（Fins）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），进食100G馒头餐后2h血糖（PPG）和2h胰岛素（Fins）。采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5和胰岛β细胞功能（HOMA-β）：HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。此后在原服用二甲双胍基础上，第1周给予早餐前0.6mg，皮下注射；第2周早餐前1.2mg，皮下注射；第3周早餐前1.8mg，皮下注射，治疗持续12周，治疗中间每隔2周左右给予患者一次饮食、运动等生活指导，指导患者自行规律监测并记录血糖测定值，同时判断药物治疗过程中的不良反应并记录，第3月末重复进行上述检查及检测指标。二甲双胍（格华止）（中美上海施贵宝制药有限公司，H20023370）。利拉鲁肽（名诺和力，丹麦诺和诺德公司，JS20090155）。所有生化指标检测均在我院医学检验中心完成。出现低血糖症状或血糖<4.0mmol/L定义为低血糖。

1.3 统计学方法

采用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量资料以（）表示，自身前后比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

联合使用前后患者WC较前有所下降，但差异无统计学意义（P>0.05），治疗前后体重、BMI、LDL-C、 FPG、PPG、HOMA-IR和HbA1c较前均显著降低，HOMA-β明显升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。联合使用期间，4例出现低血糖反应，均于运动以后出现，进食后可缓解，当时未及时测血糖。有5例因消化道反应较重，不能耐受退出试验。见表1。

3 讨论

近年来我国生活方式西化、体力活动减少、肥胖率上升，糖尿病发病率也呈快速增长。超重和糖尿病与冠心病、脑卒中、血脂异常等密切相关，在选择治疗时往往因担心药物对体重的影响而受限。近来的多项研究均表明2型糖尿病患者存在肠促胰素的抵抗，且患者的肠促胰素分泌量较正常人群降低，结果使其增殖及抑制β细胞凋亡的作用减弱，胰岛β细胞分泌能力减低，进一步加重患者胰岛β细胞功能的进行性下降[7]。肠促胰素主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽和GLP-1，而其中GLP-1的降血糖作用更明显。当血糖正常或增高时，GLP-1和GIP可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。二肽基肽酶-4酶可以限制GIP和GLP-1的活性，并能迅速水解肠促胰素，产生非活性产物[8]。作为新型长效GLP-1类似物，利拉鲁肽将GLP-1第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，既保持了与天然GLP-1的同源性，又抵抗了二肽基肽酶-4酶的降解。相关的体内、体外研究均表明，GLP-1类似物利拉鲁肽具有GLP-1的各种生理作用和治疗优势，其半衰期约为13h，作用时间超过24h，每日1次注射即可达到降糖目的。单独使用利拉鲁肽或与其他药物联合治疗糖尿病能显著降低患者血糖及糖化血红蛋白，具有良好的疗效[9-11]。本研究中患者BMI普遍较高，加用利拉鲁肽，结果显示可有效降低HbA1c、FPG及体重，HOMA-β均指数升高，胰岛功能均得到改善。利拉鲁肽Ⅲ期临床试验研究显示，利拉鲁肽可延缓胃排空，增加饱腹感 [12-14]，利拉鲁肽具有改变血脂谱的作用[15-16]。利拉鲁肽通过减轻患者的体重、抑制患者肝糖的输出，促进外周组织对胰岛素的敏感性，进一步降低血糖。同时减轻体重还可以改善胰岛素抵抗及血脂代谢紊乱、降低心脑血管疾病患病风险给患者带来更大益处。endprint

通过3个月对40例合并代谢综合征的2 型糖尿病患者观察，二甲双胍和利拉鲁肽联合治疗，能显著减轻体重，有效的改善胰岛β细胞功能、降低血糖，同时还具有抗氧化应激及改善脂代谢紊乱等独立于降血糖外的降低心血管疾病高危因素作用。治疗期间有9例出现了胃肠道反应，主要表现为腹部不适、恶心、呕吐，均发生在利拉鲁肽使用第1～2周内，随使用时间的增加，4例不良反应渐缓解，对治疗疗程无影响。4例患者出现低血糖事件，均不严重，进食可以自行纠正。由于利拉鲁肽刺激胰岛素分泌具有高度的葡萄糖依赖性，当出现低血糖时，利拉鲁肽抑制胰高血糖素分泌的作用减弱，因此，低血糖发生率较传统的降糖药物低，无发生严重低血糖，消化道反应是最常见的不良反应，大多数患者消化道反应程度较轻，随着治疗疗程的延长而减轻，是较合理的T2DM合并代谢综合征患者的治疗方案之一。

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（收稿日期：2015-03-02）endprint