文图/《中国医药科学》记者 费 菲

谢雯：非酒精性脂肪性肝病诊疗最新进展

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心谢雯主任医师介绍，Intercept Pharmaceuticals（ICPT）是一家针对慢性肝脏疾病研制新型治疗方法的小型企业，2012年在纳斯达克上市，发行500万股，每股发行价15美元，筹集资金7500万美元，52周以来最低股价42.41美元，而在2014年1月9日，该股每股飙涨281.09%。曾经攀升至最高股价497美元，该股为何会出现这样的飙涨？

原来，2014年1月9日，ICPT公司宣布奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的FLINT试验达到主要临床终点，因此决定提前终止试验，由于非常看好该药在治疗NASH方面的前景，股价从2014年1月8日的72.39美元飙升至1月9日的478.20美元，成为医药投资的新传奇。在2014年的美国肝脏病学年会上，这一药物也是一个关注热点，很多业界人士认为OCA给NASH治疗带来了新的曙光。

奥贝胆酸是farnesoid X受体激动剂，是鹅去氧胆酸（CDCA）的衍生物。研究数据表明，激活此受体可以增加胰岛素敏感性，降低体重。临床研究正在进行非酒精性脂肪性肝炎（Ⅱ期）、原发性胆汁性肝硬化（Ⅲ期）、门静脉高压（Ⅱ期）、胆汁酸性腹泻（Ⅱ期）。

□谢雯教授

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征。肝内脂质储积＞肝湿重的5%，或＞30%的肝实质细胞出现脂变，即可诊断脂肪性肝病，是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，也是代谢综合征在肝脏中的表现。

NAFLD的临床及病理诊断一般分为三个阶段：单纯性脂肪肝（FL）、脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关性肝硬化。在NASH阶段，实际上是脂肪性肝病系列进展过程中的一个分水岭。从NAFLD对人体的影响看，在单纯性脂肪肝阶段，通过饮食调整、加强运动等生活方式的改变可以逆转；但当脂肪性肝病进展到NASH阶段，如不进行相关药物治疗，疾病持续性进展后，可能和乙肝、丙肝一样，部分患者可进展为NASH相关性肝硬化、甚至肝癌。脂肪性肝病的不良结局除体现在肝脏以外，现在更认识到还可以影响到心脑血管系统和内分泌系统等。

NAFLD的诊断治疗新进展

谢雯主任医师介绍，她现在除临床医疗科研工作以外，更多的意识到患者教育的重要，因此热心于公益事业，积极参加健康科普宣传工作。她在观看《超级减肥王》节目时，感觉到快速减肥可能的危害，应该让观众面对并认识到减肥应该科学有序地进行。2014年4月6日，谢雯主任和首都医科大学附属北京地坛医院相关专家在受邀参加北京卫视《养生堂》栏目“将减肥进行到底”，介绍了减肥过程中的注意事项及切实可行的方法。2014年5月，她还参加了中央电视台《健康之路》的节目《你所不知道的脂肪肝(上下集)》节目录制，期望能正确引导患者对脂肪肝的认知。

她在节目中介绍，肥胖人群中脂肪肝最为常见，肝内脂肪堆积的程度与体重成正比。肥胖患者中的脂肪肝患病率远高于正常人群。肥胖者体重得到控制后，其脂肪浸润亦减少或消失。长期嗜酒者肝穿刺活检，75%～95%有脂肪浸润。还有人观察，每天饮酒超过80～160克，酒精性脂肪肝的发生率增长5～25倍。

快速减肥会导致脂肪肝，既往公众了解较少，其发病机制是禁食、过分节食或其他快速减轻体重的措施可引起脂肪短期内大量分解，消耗肝内谷胱甘肽（GSH），使肝内丙二醛和脂质过氧化物大量增加，损伤肝细胞，导致脂肪肝。营养不良性脂肪肝，是营养不良导致蛋白质缺乏，也是引起脂肪肝的重要原因，多见于摄食不足或消化障碍，不能合成载脂蛋白，以致甘油三酯积存肝内，形成脂肪肝。

2013年AASLD会议中，美国内分泌科Kenneth Cusi医师指出，与NAFLD相关的疾病有肥胖、代谢综合征、糖尿病和冠心病。他站在内分泌科医生的角度来看脂肪肝，认为如果一个人肥胖且伴有脂肪肝，将会对全身各个系统造成影响。在肝病研究领域中，从2003年至2006年，Harrison等分别通过4项连续肝活检研究来评估NAFLD患者以后的肝纤维化分期变化。这些研究的病例数从22例到103例，两次肝活检平均时间从3.2年到13.8年之间，提示有NAFLD进展的患者达到1/3的比例，从7例（32%）到29例（41%）。另有研究指出，对代谢综合征来说，苹果型身材的人的疾病进展会快于梨形身材的人，前者患脂肪肝和预后不好的几率高于后者。如果能控制好体重和血压、血脂、血糖达标，走的是健康之路，反之，“三高”患者走的则是疾病之路。

NAFLD/NASH与结直肠肿瘤及冠心病相关的可能机制

现有研究指出，NAFLD不仅与肥胖和内分泌疾病相关，也和很多肿瘤的发生相关，包括结直肠癌、乳腺癌等。目前很多学者正在开展NAFLD导致肿瘤发生机制的研究，认为是慢性炎症导致的一系列疾病甚至肿瘤的发生率增高。

NAFLD流行病学调查和风险因素分析显示，NAFLD在全球患病率数据如下：加拿大35%，意大利20%～25%，美国31%，日本9%～30%，中国13%～23%，韩国18%，伊拉克30%，印度19%～28%，巴西35%，智利23%，印度尼西亚30%。1991年，范建高教授在上海开展的一项有关脂肪性肝病的流行病学调查的数据显示，脂肪性肝病的患病率是17%。

2010年，北京地坛医院成军教授牵头开展的脂肪性肝病流行病学调查显示，北京成年居民的脂肪性肝病，按照北京市常住居民年龄、性别构成情况计算的标化患病率，脂肪性肝病的标化患病率为35.1%，其中非酒精性脂肪性肝病和酒精性脂肪性肝病的标化患病率分别为31.0%和4.1%。不同年龄段脂肪性肝病的患病率有很大差异。男性从20岁到50岁，脂肪肝患病率是一条相对平缓的曲线。女性20岁左右脂肪肝患病率仅10%，40 ～ 50岁上升曲线陡峭，从28%上升到44%，50岁以后呈现平缓趋势。女性脂肪肝患病的这种陡峭的曲线，是与激素代谢相关，还是与生活习惯有关，我们的流行病学调查还不能解答这个问题，有待于进一步相关研究。

胰岛素抵抗（胰岛素及胰岛素样生长因子具有细胞增殖及抗凋亡作用，促进癌细胞生长）、脂联素水平降低（脂联素可抑制结直肠癌细胞生长）、慢性炎症反应（C反应蛋白水平、白细胞介素6及肿瘤坏死因子α等炎性因子水平升高）、高凝状态（纤维蛋白原及凝血因子Ⅶ等异常）、血脂、糖代谢紊乱（甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及血糖等升高，高密度脂蛋白胆固醇降低），导致冠脉粥样硬化、血栓形成。

什么危险因素能预测是否会患脂肪肝？最重要的是综合因素，甘油三酯和腰臀比也是相重要关因素。从NAFLD预测因子的ROC曲线来看，积分参数（IP）0.803，腰臀比（WHR）0.752，甘油三酯（TG）0.751脂肪性肝病的效率较高。▲

专家小传

谢雯，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任医师、硕士生导师、科主任。现担任第六届中华医学会肝病学分会全国委员（2012～2015），中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员，第四届北京肝病学分会副主任委员（2012～2015），科技部863计划评审委员，国家科技奖励评审专家，国家发改委药品价格评审中心评审专家，CFDA药物评审委员，北京肝病学分会药物性肝病学组组长，北京市科委生物医药专业评审委员。30年来致力于肝病和传染病的临床和基础研究。本着理论联系实际，由看病向看病人的现代医学模式的转变，精读传染病学及内科学相关基础与临床专著，能够将经典理论熟练应用于临床，擅长以疾病个体不同特征诊治药物性肝损伤、病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、肝纤维化、肝硬化及其各种并发症及肝癌等。先后承担或参与国家十一五及十二五传染病重大专项课题《逆转乙肝肝纤维化/肝硬化及阻断疾病进展的优化治疗》2013ZX10002004，《中国大陆医院住院患者药物性肝损伤发生及治疗现况的回顾性流行病学研究》2012ZX09303-001，北京市科委科技计划重大项目《早期抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化远期预后的影响及成本效果分析》及国家自然科学基金、首都医学发展基金等科研项目10余项，作为主要研究者开展CFDA及国际多中心临床新药试验研究10余项；发表学术论文50余篇，主编及参编专著7部。