蒋琪霞，王建东，周济宏，彭 青，黄秀玲，周 昕，王 海，李晓华，李 洋

0 引 言

慢性伤口是指伤情复杂、不能按照正常时间愈合序列而修复的伤口［1］，其特点是持续时间长、容易感染和形成细菌生物膜而久治难愈［2-4］，被认为是诱发和促进肿瘤形成与生长的危险因素［5-7］。如何筛查慢性伤口癌变和干预是近年来困扰慢性伤口处理的棘手问题。因此，本研究于2010年1月至2014年8月对358例慢性伤口患者进行了活组织检查与细菌培养检查，以及干预方法的初步研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2010年1月至2014年8月南京军区南京总医院慢性伤口患者358例，年龄(56.85 ±18.84)岁，男215例，女143例。伤口持续时间中位数162 d，伤口面积中位数6 cm2。入选标准:符合慢性伤口定义且临床观察有细菌定植或炎性反应表现(渗液多、有异味、组织脆性大或灰暗)［8］、年龄≥18岁、意识清楚有自主行为能力。排除标准:已经明确诊断为癌性伤口且处于晚期，或最近1个月内有伤口出血或使用抗凝治疗或有血小板减少、临终状态或生命体征不稳定或血糖控制不稳定者。剔除标准:干预时间不足2周死亡或脱落。经过告知后患者签署知情同意书，本研究已通过医院伦理委员会批准(批准号:2011NLY028)。

1.2 方法

1.2.1 初诊伤口评估和标本获取方法 所有入选患者在伤口护理中心初诊和干预2周时由造口治疗师按照标准方法［1，9］测量伤口面积和评估伤口类型、持续时间和有无肿瘤病史等，分析判断伤情。按照伦理原则［10］和风险管理流程［11］告知伤情和检查目的、方法、可能的风险及其安全对策，在无菌操作下用无菌棉签涂抹伤口床分泌物送微生物室培养。将伤口床组织0.1 cm×0.1 cm 1块送病理科，活检后的伤口使用藻酸盐敷料覆盖或填充包扎，观察15～30 min，无渗血患者方可离开伤口护理中心。根据病理和细菌学检查结果给予分组对症处理。

1.2.2 病理学和细菌学检查 活检标本进行石蜡包埋、染色和免疫组织化学检查，必要时采用PCR探针检测以明确诊断。分泌物标本接种于普通培养基，37℃恒温培养72 h后显微镜下检测菌种，必要时做药物敏感试验。病理和细菌检查结果发现异常时留取标本复测，以保证阳性结果的准确性。

1.2.3 伤口干预方法 采取非随机对照设计分为手术治疗和非手术治疗组，手术治疗组纳入标准:①组织病理检测结果为癌变，经相关外科会诊认为手术治疗是根除癌变病灶的最佳方案且经评估有手术适应证者。②组织病理检测结果为炎性坏死或肉芽等，伴有肌腱或骨外露或深部引流不畅等因素且有手术适应证者。非手术治疗组纳入标准:不同意手术或无手术指征的癌变和未癌变伤口患者。分组干预:①手术治疗组患者先在伤口护理中心按标准方法［12-13］给予银敷料抗感染引流和口入营养补充、心理调适等，术前准备2～3周后转外科住院手术治疗，由整形外科医师实施病灶切除和转皮瓣，伤口护理中心跟踪维护患者术后切口情况，观察期从伤口处理开始至第9周。②非手术治疗组由伤口护理中心根据伤口评估和细菌培养结果，选择含银敷料［12］和湿性疗法［13］处理伤口，隔日一次，全身采用口入营养食谱、心理调适和适当活动等整体干预方案(与手术治疗组术前准备相同)，癌变伤口患者同时接受肿瘤科的抗肿瘤治疗，干预观察期为从伤口处理开始至第9周。2组干预前基本情况差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 慢性伤口患者干预前基本情况比较Table 1 Basic data about the chronic wound patients in the surgical and non-surgical treatment groups before intervention

1.2.4 主要观察指标 初诊活组织检查结果和细菌培养结果，干预9周的伤口总愈合率、癌变伤口愈合率、未癌变伤口愈合率。

1.3 统计学分析 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布时采用均数±标准差(±s)表示，2组均数比较采用t检验;非正态分布计量资料采用中位数表示，组间比较采用Kruskall-Wallis H检验。计数资料采用Fisher精确概率检验。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 慢性伤口活组织检查和细菌培养结果及伤口癌变的人口学和临床特征 初诊筛查出鳞状上皮癌20例，腺癌3例，淋巴癌1例，癌变检出率6.70%(24/358);炎性肉芽或坏死检出率64.53%(231/358)，鳞状上皮增生、纤维组织增生等病理结果占 28.77%(103/358)，细菌培养阳性率67.32%(241/358)。癌变和未癌变患者的伤口类型差异有统计学意义(P=0.028)。癌变伤口致病菌构成比排序为金黄色葡萄球菌41.67%(10/24)、铜绿假单胞菌 33.33%(8/24)、大肠杆菌 16.67(4/24)和真菌8.33(2/24)。癌变伤口类型构成比分别为不典型伤口(58.33%)、切口难愈(25%)、压疮(8.33%)、静脉性溃疡(4.17%)和外伤溃疡(4.17%)。见表 2。

表2 慢性伤口癌变患者人口学及临床特征分析Table 2 Demographic and clinical characteristics of the chronic wound patients with cancerization

2.2 分组干预结果 2组患者9周内均无死亡，293例伤口愈合，总治愈率81.84%，其中癌变伤口愈合15例，治愈率62.50%(15/24)，未癌变伤口愈合278例，治愈率83.23%(278/334)。手术治疗组癌变伤口愈合率高于非手术治疗组(P=0.040)，见表3。

表3 慢性伤口患者的干预期内结果比较［n(%)］Table 3 Results of intervention for the chronic wound patients in the surgical and non-surgical treatment groups n(%)

3 讨 论

伤口修复是一个复杂的生物化学过程，涉及止血、炎性渗出、氧化应激、细胞移行、增殖和分化及重塑等一系列动态调整的过程［1，5-6］。国外研究发现慢性伤口受局部伤情、血液供运和全身营养、心理、免疫力等多因素影响，其修复过程容易停滞在炎症反应期或延长了炎症阶段而使愈合受阻，甚至癌变［5-7］。本研究病理结果显示炎性肉芽占64.53%，细菌培养致病菌阳性率67.32%，再次证实了慢性伤口易停滞在炎症反应期的观点［7］。分析原因可能与本研究慢性伤口均为全层伤口、累及组织深而广泛、血液供运受限，容易形成坏死痂皮和细菌容易定植生长有关，有研究认为99%的细菌群集于糖尿病足溃疡、压疮和腿部静脉溃疡等慢性伤口的痂皮中，容易形成细菌生物膜而使抗生素治疗难以奏效［14-16］。本研究358例慢性伤口患者的筛查结果发现，伤口癌变可发生于不同年龄、不同伤口面积和有或无肿瘤病史的伤口患者，病理和细菌培养结果显示，24例癌变伤口的致病菌阳性率高于非癌变伤口，伤口持续时间长于非癌变伤口，伤口癌变的确切机制尚不明确，推测可能与致病菌长期感染激活了存在于正常组织细胞中的致癌基因，致癌基因过度表达增加了癌变的风险有关［5］。本研究癌变检出率前3位的伤口类型(不典型伤口、切口感染和深度压疮)都有持续存在的慢性感染，主要致病菌为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和真菌，此结果符合新近提出的致癌机制理论新假设［5］:伤口是致癌的危险因素，持续存在的伤口将加速癌细胞生长的速度，当人体有物理性损害或生物性损害所致的伤口时，生长因子、细胞因子等进入伤口区域打破正常细胞的平衡，导致致癌基因应答的激活和某些细胞的癌变，不同伤口激活不同的致癌基因介导不同的癌症。本研究24例检出不同类型的癌变可能与此理论假设有关。

癌症发生的时序假设认为致癌基因在伤口修复早期阶段被激活［5］，而肿瘤抑制基因在伤口修复后期阶段或已经愈合的伤口中被激活，愈合伤口分泌的信号分子越多越能阻止癌细胞的活性，反之如果伤口因为慢性微生物感染或受慢性腐蚀性液体侵蚀，人体就会失去这种自然调节机制而诱发癌变［17-18］。此理论假设也从理论层面解释了本研究癌变伤口持续时间明显延长和细菌阳性率高于未癌变伤口的结果。据此认为，慢性伤口感染和久治难愈是癌变的主要临床特征，特别是不典型伤口、切口难愈和深度压疮感染，建议对持续时间＞6个月反复感染并难以愈合的慢性伤口进行组织活检和细菌培养，为临床及早诊断和有效干预提供实验室依据。

本研究结果显示，干预9周内2组伤口愈合总的愈合率接近，但癌变伤口愈合率手术治疗组高于非手术治疗组，未癌变伤口的治愈率2组相近，可能与2种治疗方法各自的优缺点有关。手术治疗的优点是能够根治性切除病灶并采用皮瓣修复较大的组织缺损，能够及早闭合伤口，缩短治疗时间。但缺点是创伤大，出血多，患者应激反应重，有时也会出现皮瓣缺血而坏死或继发感染导致手术失败，本研究16例接受手术治疗者有4例发生此情况而未愈合。而保守治疗的优点是创伤小、患者应激反应轻，特别是采用现代伤口护理理论与技术，在充分引流和抗感染基础上结合微创少痛或无痛技术的湿性疗法［13，19］，使大多数患者在身心放松状态下接受伤口治疗，有助于伤口修复和愈合。这也是2组总伤口愈合率接近的主要原因。但保守治疗的缺点是无法根治性去除病灶，对于癌变伤口的治疗效果有局限性，本研究8例因无手术指征接受保守治疗者中仅有3例愈合，且治疗过程相对缓慢而延长。因此认为癌变伤口患者如无特殊禁忌症，应尽早采用手术治疗;对于深部感染、引流不畅并久治难愈的未癌变伤口也建议采取手术治疗，尽早闭合，以免发生癌变。对于年老体弱或晚期肿瘤患者的伤口可采用保守治疗和姑息治疗方案［19］。

男性伤口癌变检出率高于女性，分析此结果可能与男性多于女性、炎性肉芽比例高于女性有一定关系，但确切的原因尚不明确，检索文献未发现相关研究报告，建议临床加强对男性慢性伤口患者的监测和跟踪随访，进一步研究分析其癌变的原因和机制，以便于及早采取针对性的干预措施。本研究还需要扩大样本量随机对照研究以探明癌变伤口有效干预的方法及随访结果。

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