罗家明 王莉 柯莎 周晶 余巨明 秦新月

临床孤立综合征（clinically isolated syndromes，CIS）是指在排除其他疾病的情况下，中枢神经系统孤立脱髓鞘事件的急性或亚急性单次发作，且持续时间超过24h［1］。多数CIS患者主要表现为脊髓、脑干、视神经受累［2］，但是在时间和空间的演变上不能满足多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的诊断标准。有研究发现多达80%～90%的MS患者以CIS为首发表现，而CIS中也有30%～70%转归为MS［3］，此外，CIS还可转归多种疾病如视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）、横贯性脊髓炎及急性播散性脑脊髓炎等［4－6］。国外研究发现早期药物干预CIS能延缓其转归为MS或NMO［1］。研究CIS的转归特点，可能为脱髓鞘等疾病发病机制的研究提供帮助，对该类疾病的诊断、预后以及早期干预措施提供依据。本研究对106例CIS进行随访观察，并总结CIS转归特点，期望能够对临床有所帮助。

1 对象和方法

1.1 观察对象 收集2006－01－2013－04期间作者单位神经内科收治的CIS患者106例。入组标准:初次发作的中枢神经系统脱髓鞘疾病，符合CIS诊断定义［1］，不满足 MS和NMO的诊断标准（NMO诊断参照2006年修订的NMO诊断标准［7］，MS诊断参照2005年 Mc Donald诊断标准［8］）；症状持续24h以上；排除中枢系统感染等其他疾病；通过作者医院伦理委员会审查并取得患者知情同意。排除标准:不符合CIS诊断；未能配合随访；未取得知情同意；共患如高血压、糖尿病、痛风等实验室检查影响统计学分析的其他系统严重疾病。入组患者临床基线情况:男33例、女73例，发病年龄15～57岁，中位数34.2岁，四分位数间距12.1岁。临床表现为视神经型（首次MRI扫描病灶在视神经）患者19例，大脑型（首次MRI扫描病灶在近皮质或白质区）36例，小脑脑干型（首次MRI扫描病灶在小脑或脑干）11例，脊髓型（首次MRI扫描病灶在脊髓）40例，其中病灶长度连续超过3个椎体节段的患者31例，短于3个节段的患者9例。

体检中心收集同年龄段健康人群100名作为健康对照（对照组），本组中包括门诊体检中心接待的定期体检，无症状体征、辅助检查指向特定疾病的人群，并排除自身免疫疾病病史。年龄为21～65岁，平均（34.3±16.3）岁，男35名、女65名，年龄和性别构成与CIS患者组比较差异无统计学意义。

1.2 方法 收集每位患者首次发病入院时的临床资料并进行头颅和脊髓 MRI（1.5T）扫描，根据临床特点和影像学特点，1个病灶为单病灶型，1个以上病灶为多病灶型。对所有患者于入院当日进行扩展的神经功能障碍评分（expanded disability status scale，EDSS），入院次日晨检测空腹血清尿酸（uric acid，UA）和同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平。复诊患者再次进行MRI扫描、EDSS评分、空腹血浆UA和HCY测定，记录转归时间。健康人群仅检测清晨空腹血清UA和HCY。UA运用酶定量分析法进行检测，HCY运用高效液相层析法进行检测。随访时间截至2013－10－01，全部患者均完成随访，随访时间最长7年，最短半年。

根据CIS转归结果分为MS组、NMO组和未转归组，分别比较MS组、NMO组和未转归组患者首次EDSS评分，分别比较MS组、NMO组和未转归组及对照组四组血清HCY和UA水平。分析随访年限与转归的特点。采用回归分析方法分析年龄（分为＜30岁和≥30岁两段）、性别、病灶数量特点、EDSS评分、HCY和UA水平、首次发病是否使用激素治疗等因素对转归的影响。

表1 各组检测指标比较

1.3 统计学处理 运用SPSS14.0软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间比较用单因素方差分析，组间两两比较用LSD－t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔Md（QU－QL）〕表示，各组间比较及组间两两比较采用Bonferroni法秩和检验；计数资料组间比较采用Fisher精确概率法检验。以年龄、性别、单病灶和多病灶特点、EDSS评分、UA水平、HCY水平和首次发病是否使用激素为自变量，是否转归为MS和NMO为应变量，CIS向MS和NMO转归的相关因素采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 转归结果 所有患者随访时间0.5～7年，中位数3.4年，四分位数间距4.2年。MS组18例（16.98%），其中男5例、女13例，年龄（29.2±16.8）岁，发病距转归病程0.8～3.5年，中位数1.2年，四分位数间距1.4年；NMO 组38例（35.85%），其中男9例、女29 例，年龄 （38.7±19.8）岁，发病距转归病程0.5～3.2年，中位数1.3年，四分位数间距1.5年。

2.2 不同转归患者EDSS评分比较 MS组和NMO组患者EDSS评分均高于未转归组（P＜0.05），MS组和NMO组患者EDSS评分差异无统计学意义（表1）。

2.3 各组UA水平和HCY水平比较 MS组和NMO组，未转归组以及对照组之间UA水平差异无统计学意义（P≥0.05）；MS组与NMO组 UA水平高于未转归组和对照组（P＜0.05）；MS组HCY水平高于NMO组、未转归组以及对照组（P＜0.05）；NMO组与未转归组、对照组HCY水平差异无统计学意义（P≥0.05）。（表1）

2.4 MS组和NMO组患者转归年限特点 随访中观察到CIS转归为MS或NMO的转归时间均在前3年以内为主，以后随访时间越长，每年转归例数越少。转归为MS第1年内5例，第2年内7例，第3年内4例，第四年内2例。转归为NMO第1年内12例，第2年内13例，第3年内11例，第4年内1例，第5年内1例。

2.5 多因素回归分析 多病灶、女性患者、EDSS评分高于平均值和HCY水平高于平均值是CIS易于转归为MS的影响因素（表2）；多病灶、EDSS评分高于平均值、UA水平低于平均值是CIS易于转归为NMO的影响因素（表3）。

表2 MS组的多因素Logistic回归分析结果

表3 NMO组的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

本研究分析CIS转归情况可以看出以下特点。首先，CIS转归为NMO较转归为 MS更常见，符合国外研究的结果，即亚洲地区CIS更易转归为NMO，而北美和欧洲地区更易转归为 MS。其次，女性无论从CIS发病还是转归为MS特点来看，均有更高的比率，提示女性在脱髓鞘疾病中更易患病，这与脱髓鞘疾病女性多发的特点相符。第三，CIS患者中多病灶患者较单病灶患者更易转归为MS或NMO，即病灶越多转归为MS或NMO越常见，这与既往不多的国内外研究一致［2－3］。第四，CIS患者早期（本研究中随访的前1～3年内）转归MS或NMO明显较后期（随访3年以后）转归为MS或NMO更常见，这也与国外研究一致［2－3］。第五，EDSS评分越高，越易于转化为 MS或 NMO，这也符合 Miller等［2］和郭海霞等［6］的研究结果，但本研究还发现，EDSS评分高并不能帮助判断是向MS或NMO转化。第六，CIS转归因素中，CIS患者首次发病是否使用激素不是转归的独立的危险因素，提示激素的使用可能并不影响疾病转归，但这在国内外尚未见相关报道，尚需进一步研究探讨。

既往关于CIS患者中血清HCY和UA水平对其转归是否有预测价值，国内外尚未见相关研究报道。曾有研究者通过美国医疗保险数据库分析发现，痛风患者的MS发病率极低，而MS患者血浆UA水平低于健康人，提示血清低UA水平可能是 MS发病因素之一［9］。Peng等［10］对 NMO患者的研究也发现NMO患者UA水平偏低。Koch等［8］在EAE模型中发现提高血浆UA水平后能明显改善EAE大鼠症状，Scott等［11］运用UA前体治疗EAE小鼠模型也发现相似的治疗效果。尤小凡等［12］对NMO的UA水平研究发现NMO的病情与UA水平呈负相关。目前研究认为，氧化应激反应在脱髓鞘疾病的损伤中起到重要作用，如氧化应激能诱发细胞和线粒体蛋白质、脂类和核酸损害，NO和超氧化反应产物如过氧化亚硝酸盐阴离子（ONOO－）还能对轴索造成损伤。UA是嘌呤核苷酸代谢的终产物，是一种内源性抗氧化剂，能显著减轻氧化应激程度，进一步降低氧化应激对组织造成的损害，阻止ONOO－对神经的毒性作用，保护轴索和血－脑脊液屏障的完整性［3－14］。本研究发现，CIS患者中转归为MS和NMO的患者血清UA水平更低，回归分析也发现低UA水平与转归为NMO有关，提示低UA水平可能是促进CIS转归为NMO因素之一，这与既往研究发现UA在上述MS和NMO发病中的作用机制有关，因此低尿酸血症可能对CIS的转归为NMO有一定预测价值。但回归分析并未发现低UA水平是CIS转归为MS的影响因素，这可能与本研究纳入病例数有限有关，尚需进一步增加样本量证实。

血清HCY是含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物，高同型半胱氨酸血症与多种神经系统疾病相关。研究发现，MS患者血浆HCY水平较健康人高［15］，降低HCY水平能减少和延缓MS的发生发展［16］。HCY与MS发病的关系目前尚未完全阐明，目前研究认为可能的机制高同型半胱氨酸血症可能是通过诱导黏附分子和趋化因子表达，促进单核细胞黏附于血管内皮，并迁移进入内皮下组织从而损伤内皮细胞［17］。此外，HCY还能激活炎性反应调节因子如核转录因子κB（NF－κB），进一步调控细胞黏附因子（ICAM－1）、人血管内皮细胞黏附分子（VCAM－1）、肿瘤坏死因子（TNF）等一系列MS发病中的炎性细胞因子和黏附因子，从而导致氧化应激和免疫激活［18］。本研究结果提示高同型半胱氨酸血症对CIS转归为MS可能有一定的预测价值，也表明HCY在MS发病中可能起到一定作用。

本研究发现血清HCY和UA在CIS转归中可能有一定预测价值，能为CIS早起的转归预测和干预提供一定依据。但本研究纳入病例不多，部分病例随访时间短，仍需要一步的研究证实。

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