他汀类药物对缺血性卒中防治作用的研究进展

2015-11-06吴俊丽

实用临床医学 2015年11期

关键词：类药物缺血性药物

吴俊丽，黄卫

（南昌大学a.抚州医学院内科教研室，江西抚州344000；b.第二附属医院神经内科，南昌330006）

他汀类药物对缺血性卒中防治作用的研究进展

吴俊丽a，黄卫b

（南昌大学a.抚州医学院内科教研室，江西抚州344000；b.第二附属医院神经内科，南昌330006）

缺血性卒中的发病率和病死率在我国均逐年升高。他汀类药物是心脑血管疾病防治的重要药物之一，其能安全、有效地降低缺血性卒中发生和复发的风险，同时他汀类药物从一级预防或者二级预防都证实低密度脂蛋白（LDL）与缺血性卒中相关。本文就他汀类药物对缺血性卒中防治作用的研究进展作一综述。

缺血性卒中；他汀类药物；预防；治疗

缺血性卒中的发病率和病死率在我国均逐年升高，也是目前全世界致残和致死的主要疾病之一［1－2］，给家庭及社会带来沉重的负担，而其防治手段仍然有限，在预防、急性期治疗等方面积极寻求新的、有效的治疗策略具有重大意义。总胆固醇增高是缺血性卒中的主要危险因素［3］。有研究［4］显示，他汀类药物不仅是高胆固醇血症的重要治疗药物，而且还具有抗感染、稳定斑块、抗血栓、抗氧化、保护神经等多效作用。大规模的临床试验和荟萃分析已经证实，应用他汀类药物可以安全、有效地降低脑卒中发生和复发的风险［5］。本文就他汀类药物对缺血性卒中防治作用的研究进展作一综述。

1 他汀类药物与缺血性卒中的一级预防

我国缺血性卒中的新发患者逐年增加，这与高脂血症患者的增加有着密切的关系。缺血性卒中一级预防重要的措施之一就是降低胆固醇。除改善生活方式可以降低胆固醇外，目前主要的治疗手段是利用药物治疗。他汀类药物是一类强效降胆固醇药物，也是目前已知最强的调脂类药物。他汀类药物通过选择性抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而阻止肝脏内低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）的合成，提高肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达水平，促进血液循环中LDL－C颗粒的清除，从而降低LDLC［6－7］。大量研究［8］表明，他汀类药物可减少缺血性卒中发生概率。Amarenco等［5，9］对26项他汀类药物进行相关随机对照试验，结果显示，他汀类药物可使缺血性卒中风险下降21%，而这种获益主要通过降低LDL－C实现，并且每降低10%的LDL－C水平，颈动脉内中膜厚度（CIMT）每年减少0.73%，缺血性卒中风险降低15.6%，缺血性卒中的减少与LDL－C降低幅度有关，与基线LDL－C水平无关，提示调脂治疗对患者的一级预防有重要意义。Amarenco等［5］对他汀类药物与其他预防措施联合应用预防缺血性卒中进行随机对照试验，结果显示，LDL－C每降低1 mmol·L－1，缺血性卒中的相对风险降低21.1%。Håheim等［10］研究显示，强化他汀类药物治疗组（LDL－C 1.42～2.07 mmol·L－1）缺血性卒中风险明显低于非强化他汀类药物治疗组（LDL－C 2.1～3.5 mmol·L－1）。Bowman等［11］研究显示，强化他汀类药物治疗可显著降低致死性和非致死性卒中风险。Naci等［12］研究显示，对缺血性卒中患者长期使用他汀类药物治疗，其疗效显著，总体缺血性卒中事件下降18%。进一步研究发现，一级预防人群中缺血性卒中初发风险降低20%。美国心脏协会／美国卒中协会（AHA／ASA）推荐，具有10年心血管事件高风险的患者应给予一种他汀类药物用于其缺血性卒中的预防（Ⅰ级推荐，A级证据）［3］。

2 他汀类药物与缺血性卒中的二级预防

Hankey等［13－15］研究指出：缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）早期复发的风险最高，6、12 h，2、7、14 d内复发缺血性卒中风险分别为1%、2%、3%、5%、10%，而急性卒中后1、5和10年内复发性缺血性卒中风险分别为11.1%、26.4%和39.2%，年轻（18～50岁）的急性卒中患者复发性缺血性卒中风险约为19%，其中一些原因与患者药物的依从性差有关。目前国内调查发现，在缺血性卒中二级预防中降脂药的依从性较降压药、降糖药、抗血小板药都差［16］。Amarenco等［17］研究显示，阿托伐他汀80 mg·d－1可显著使缺血性卒中相对风险下降16.0%，绝对风险下降2.2%，致死性卒中相对风险降低43.0%，表明他汀类药物可以作为缺血性卒中二级预防的主要药物之一。AHA／ASA推荐缺血性卒中二级预防使用他汀类药物降脂指出：1）在假定动脉粥样硬化源性的缺血性卒中或TIA患者中，当LDL－C水平≥2.59 mmol·L－1时，无论有或无其他临床动脉粥样硬化性心血管疾病的证据，均推荐使用高强度他汀类药物进行治疗，以降低缺血性卒中和心血管事件风险（Ⅰ级推荐，B级证据）；2）在假定动脉粥样硬化源性的缺血性卒中或TIA患者中，当LDL－C水平＜2.59 mmol·L－1且无其他临床动脉粥样硬化性心血管疾病的证据时，也推荐使用高强度他汀类药物进行治疗，以降低缺血性卒中和心血管事件风险（Ⅰ级推荐，C级证据）［18］。

3 他汀类药物对缺血性卒中急性期的治疗作用

NíChróinín等［19］对134例（30.1%）在急性缺血性卒中前使用他汀类药物，189例（42.5%）在急性期（≤72 h）开始使用他汀类药物治疗，多因素Logistic回归分析结果显示，缺血性卒中急性期使用他汀类药物治疗（包括继续缺血性卒中前的使用和缺血性卒中后新开始治疗）较缺血性卒中72 h后使用他汀类药物的患者早期和晚期病死率均显著下降。Cappellari等［20］研究显示，对缺血性卒中后（≤24 h内）的患者采用他汀类药物治疗，可显著降低患者的神经功能评分及预后，且未增加颅内出血风险。Flint等［21］研究显示，与住院时未使用他汀类药物的缺血性卒中患者相比，院内开始使用他汀类药物治疗的患者1年生存率提高45%，入院前使用他汀类药物治疗的患者住院期间停药后死亡风险增加2.5倍；无论缺血性卒中患者入院前是否使用他汀类药物，入院后越早使用他汀类药物治疗，病死率越低，预后越好；住院前、住院期间服用≥60 mg· d－1他汀类药物的患者较服用＜60 mg·d－1他汀类药物的患者可显著降低病死率，提示早期使用他汀类药物与剂量有显著相关性。有研究［22］显示，缺血性卒中前使用他汀类药物与改善缺血性卒中结局、降低死亡风险相关，且缺血性卒中后72 h内使用他汀类药物与改善缺血性卒中结局及降低死亡风险相关。以述研究均为缺血性卒中急性早期使用他汀类药物提供重要的依据。

4 他汀类药物的安全性

他汀类药物在临床应用于各类人群已近20年，大量的研究［23］显示长期使用他汀类药物总体上是安全的。

4.1 他汀类药物与脑出血

Martinez Ramirez等［24］研究显示，静脉溶栓治疗的患者既往有他汀类药物用药史的可使脑出血风险加倍，但入组研究的数据却提示抗血小板药物与他汀类药物间对于脑出血存在相互作用，并且口服抗血小板药物是颅内出血的独立预测因素，因此既往有他汀类药物用药史的应被视为溶栓后颅内出血的混杂因素而非直接原因，但仍不能排除他汀类药物与抗血小板药物对出血风险存在叠加甚至协同效应。也有相关研究［25］探讨脑出血患者住院期间使用他汀类药物与其预后的关系，结果显示，住院期间采用他汀类药物治疗的脑出血患者在3个月及1年时有更好的转归及更低的病死率。有研究［26］显示，针对一级预防人群，他汀类药物不增加颅内出血风险；针对二级预防人群，总体人群颅内出血风险不会提高，且出血风险与降脂强度不相关，但对于一些出血风险高危的个体应根据临床具体情况，权衡风险和获益，个体化使用他汀类药物并合理监测。

4.2 他汀类药物与新发糖尿病的风险

有研究［27］显示，他汀类药物的使用与新发糖尿病（NOD）风险增高有关。SPARCL试验显示，大剂量阿托伐他汀（40 mg·d－1）可使NOD风险显著增高34%［28］，但Sattar等［27］研究显示，他汀类药物每治疗255例患者4年，可减少5.4例血管事件，同时增加1例NOD。Preiss等［29］研究显示，与中等剂量比较，498例患者采用大剂量他汀类药物治疗1年时可减少3.2例患者的心血管事件发生，且NOD增加l例；与NOD的低风险比较，他汀类药物降低血管事件导致死亡、心肌梗死、卒中、冠脉血运重建的获益是显著的，因此患者通过他汀类药物治疗获益远大于NOD风险。另外，美国食品药品管理局（FDA）在核准他汀类药物使用安全标签的同时也指出：FDA仍然相信他汀类药物的心血管益处超过了轻度增高的风险［30］。

4.3 他汀类药物对肝脏的安全性

目前有研究［31］表明，长期使用他汀类药物对绝大多数患者的肝脏是安全的。近期美国FDA对他汀药物的说明书充分肯定其肝脏安全性，并撤销了所有他汀类药物定期监测肝功能的要求，同时建议服药期间应根据临床情况合理监测肝功能［30］。

4.4 他汀类药物与肌病

各类他汀类药物在常规剂量内使用并无增加肌毒性的明确证据。有研究［32］显示，诱发他汀相关肌肉损害的原因可能涉及多种易患因素，包括：1）高龄患者；2）体型瘦小、虚弱者；3）多系统疾病；4）多种药物合用；5）特殊状态，如感染、创伤、围术期、强体力劳动；6）合用药物或饮食；7）他汀类药物的用量；8）特殊人群，如甲状腺功能减退者、曾有血清肌酸激酶（CK）升高等；9）遗传因素。对于他汀类药物长期使用时的肌病相关性风险需要考虑患者的个体情况，熟悉药物联合使用的配伍及相互作用。

5 结语

对于缺血性卒中患者而言，早期、长期、大剂量使用他汀类药物可以有效地抑制缺血性脑卒中病情的发展，缩短病程，降低疾病的复发率，有效改善患者的预后，提高患者的生存质量。虽然他汀类药物对个别出血高风险患者有影响，但可根据个体化使用及合理监测进行避免。另外，他汀类药物治疗会引发NOD，但他汀类药物早期和长期使用的患者获益远大于NOD风险。此外，对缺血性卒中患者，AHA／ASA推荐使用他汀类药物，因此对缺血性卒中患者应采用他汀药物治疗。

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（责任编辑：胡炜华）

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