薛 倩，王晶桐，刘玉兰

北京大学人民医院消化内科，北京 100044

Ghrelin自1999年发现以来，一直深受研究者的重视，大量研究发现Ghrelin与多种疾病相关，如厌食、胃轻瘫、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病[1-3]，并发现对心脏、肝脏、胃肠道、胰腺等多种器官和细胞有保护作用[4-6]。肝脏作为全身最大的脏器，可以灭活多种体内胃肠激素，是某些胃肠激素分解代谢的重要场所，同时部分胃肠激素也可作用于肝脏，影响肝脏疾病的进展。Ghrelin作为一种新发现的胃肠激素，与肝脏疾病的关系备受关注。

1 Ghrelin的概述

1.1 结构及受体 1999年，Kojima等[7]首次发现一种包含28个氨基酸的脑肠肽，为生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)的内源性配体，命名为Ghrelin，N端第3位丝氨酸残基的N辛酞化是其生物活性的必要修饰。人体内Ghrelin主要由胃底部X/A样细胞分泌，其编码基因位于第3号染色体(3p25-26)。

Ghrelin及其受体主要分布在胃肠道和中枢神经系统，包括下丘脑、脑垂体、海马体、心脏、胃肠道、胰腺、肾脏等，其中以胃组织中含量最高。Ghrelin的受体(GHSR)是一种典型的G-蛋白偶连受体，含有7个跨膜区域，除分布在中枢神经系统和胃肠道外，肾及生长激素瘤等神经内分泌肿瘤内也有GHSR的表达。GHSR有2个亚型，为GHSR1a和GHSR1b，功能性受体GHSR1a在下丘脑、海马结构和垂体有丰富表达，其他脑区如杏仁核、大脑皮质、背侧丘脑等也有表达。GHSR1b则由可变剪切引起GHSR1a羟基端缩减产生，无生物学活性[8]。

1.2 生理作用 Ghrelin作为一种胃肠激素，有多种生物学功能，在中枢及外周系统如消化系统、内分泌系统和免疫系统，Ghrelin通过其经典途径GHSR发挥多种生物学作用。目前认为，Ghrelin家族成员主要包括辛酰化Ghrelin和去辛酰化Ghrelin(DAG)、肥胖抑制素(Obestatin)、胃动素(Motilin)、Ghrelin-O-酰基转移酶(Ghrelin-O-acyltransferase，GOAT)及 GHSR。

人体内Ghrelin主要以辛酰化和去辛酰化两种形式存在，其中，辛酰化Ghrelin发挥主要生理功能，包括提高食欲、促进胃酸分泌及胃运动，去辛酰化Ghrelin可发挥拮抗作用，降低胃窦部的快速运动及食欲。在动物实验中，肥胖抑制素可拮抗Ghrelin的食欲促进作用及下调进食后胃窦、十二指肠的运动活性[9]。胃动素与Ghrelin相似，具有刺激胃酸分泌和胃蠕动作用，可加快胃排空。Ghrelin生理功能概括如下(见表1):(1)促进生长激素释放:Ghrelin可结合于垂体生长激素细胞表面的GHSR，发挥潜在的生长激素释放促进因子的作用[10];(2)促进进食:Ghrelin增加摄食行为，刺激食欲，促进进食[11];(3)促进胃酸分泌及胃肠道运动:Ghrelin可通过迷走神经介导促进胃酸的分泌，激活移行性运动复合波(migrating motor complex，MMC)调节胃肠运动[12];(4)维持体质量:对于神经性厌食症、恶病质状态及肥胖患者，其血浆中Ghrelin水平与体质量呈负相关[13];(5)调节血糖:Ghrelin可影响肝脏糖代谢及胰岛素水平，进而调节外周血糖稳态[14]。(6)抗炎作用:Ghrelin通过抑制促炎因子产生发挥抗炎作用[15];(7)肝脏保护作用:Ghrelin在大鼠中发现有肝脏保护作用，可依靠胰岛素生长因子(insulin-like growth factor 1，IGF1)、肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor α，TNF-α)、一氧化氮等降低氧化应激及炎症反应[16];(8)心血管调节功能:Ghrelin具有降低平均动脉压、增加心输出量、抗心肌细胞凋亡、改善心肌缺血、减慢心肌重构、改善血管内皮功能等作用[17]。

表1 Ghrelin的主要生理功能Tab1 Physiological actions of Ghrelin

2 Ghrelin与肝脏疾病

2.1 Ghrelin与非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为病理特征的临床综合征。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)是 NAFLD 进展的重要中间阶段。其发病机制存在多种假设，目前认为Day等[18]提出的“二次打击(two-hit theory)”学说占主导地位。该假说提出:IR引起肝脏中脂质堆积，形成NAFLD的第一次打击。在此基础上，氧化应激与脂质过氧化损伤则可能是 NAFLD进一步发生、发展的重要“二次打击”因素。目前研究发现，血清Ghrelin在NAFLD的疾病进展中发挥作用。

Li等[19]发现，在高脂饮食诱导的大鼠NAFLD模型中可见明显的组织学改变，包括坏死、炎性灶、肝脂质代谢异常调节、氧化应激增强、促炎因子及凋亡细胞上调等。在诱导中同时给予Ghrelin或确诊NAFLD后给予Ghrelin的大鼠模型中均发现Ghrelin对肝脏损伤的改善作用，推测Ghrelin在NASH患者中可能通过改善炎症反应、降低氧化应激及细胞凋亡产生保护作用。在四氯化碳诱导的急性肝损伤动物模型中也发现，Ghrelin可通过降低氧化应激和炎症程度来保护肝细胞[20]，Ghrelin在其他器官中降低氧化应激作用也有报道[5-6]。因此，Ghrelin在NAFLD中具有潜在的肝脏保护作用，在未来的研究和发展中Ghrelin可能会用于临床NAFLD患者治疗。其可能机制为:(1)Ghrelin可能激活在NAFLD中被阻止的LKB1/AMPK和PI3K/Akt通路，恢复脂质代谢平衡，减轻IR，削弱氧化应激、炎症反应、凋亡等“二次打击”，认为上述通路的激活可能是Ghrelin作用的主要途径;(2)Ghrelin通过降低活性氧簇 (reactive oxygen species，ROS)、丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde，MDA)、异前列腺素(8-isoprostane)等产物，减轻肝脏氧化应激作用;(3)Ghrelin可降低促炎因子TNF-α、IL-6水平，减弱肝脏的炎症反应，发挥抗炎作用;(4)Ghrelin通过调节细胞凋亡的关键效应器Caspase-3，降低肝细胞凋亡率。

Ghrelin家族其他成员也参与NAFLD的发病机制。最新研究报道认为Ghrelin-GOAT系统在NAFLD纤维化的发生和进展中起至关重要作用。Ghrelin-GOAT可能导致 IR、脂肪代谢紊乱及炎症而促使NAFLD 发生、发展[21]。Estep 等[22]对 Ghrelin 家族中的Ghrelin、DAG和肥胖抑制素研究发现，DAG水平在NASH患者中较非NASH组升高2倍，DAG、肥胖抑制素与NASH患者肝脏纤维化程度呈正相关，推测Ghrelin家族参与的代谢与炎症通路可能与NASH进展和纤维化相关。

2.2 Ghrelin与肝硬化 长期营养不良在肝硬化及肝衰竭患者中广泛存在，高达80%，可增加死亡相关并发症风险及致死率，其中厌食是导致营养不良的主要原因。大量研究显示，Ghrelin在摄食及维持体质量发挥重要作用。Elbadri等[23]发现，血浆Ghrelin水平与BMI、上 臂 肌 肉 周 长 (arm muscular circumference，AMC)、肱三头肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness，TSF)显著相关，提示血浆Ghrelin水平可作为肝硬化患者营养状况的监测指标，研究认为，Ghrelin通过活化下丘脑核群、上调神经肽(neuropeptide Y，NPY)和刺鼠色蛋白相关蛋白(agouti-related protein，AGRP)来增加脂肪沉积和食物摄取，而低水平Ghrelin可引起食欲降低、进食减少，可能与肝硬化患者营养不良相关[24]。同时，在慢性肝病的儿童患者中发现血清Ghrelin水平较正常人群升高，推测高Ghrelin血症可能作为克服慢性肝病患者营养不良的代偿机制，可以作为儿童慢性肝病患者早期检测和评估营养不良水平的参数[25]。

Ghrelin水平在肝硬化患者中升高、降低及正常均有报道[26-27]，仍存在争议。研究发现，肝硬化引起的肝衰竭患者血清Ghrelin水平较正常人群下降，在肝移植后逐渐恢复正常[28]，提示Ghrelin水平降低可能促进肝硬化进展。研究认为，低水平的Ghrelin可抑制食欲，减少摄食行为，进而加重肝硬化患者营养代谢异常，加快肝硬化进展。在儿童及青少年肝硬化患者中，也有类似发现，Ghrelin与肝硬化程度呈负相关(按Child分级)，肝功能水平越差，Ghrelin水平越低，提示Ghrelin水平变化可作为评价肝硬化炎症活动进展的指标[29]。Goodyear等[30]研究发现，正常的胃 Ghrelin分泌的调节机制在酒精性肝硬化患者中仍然存在，而患者血清Ghrelin水平较正常人群升高7倍以上，同时肝硬化患者多伴有食欲减退，提示酒精性肝硬化患者对Ghrelin促食欲作用低应答，其中酒精是否也参与调节尚需进一步研究。El-Shehaby等[31]在60例肝硬化患者中也发现，血浆Ghrelin水平较正常对照组明显升高，Child分级C级的患者较B级、A级患者升高更为显著，并与瘦素水平呈负相关，认为肝硬化患者营养代谢依赖血清Ghrelin和瘦素水平变化。Ghrelin水平在肝硬化患者研究结果的差异可能与研究对象营养状况、肝脏炎症活动、肝硬化病因构成比不同相关，有待进一步探索。

2.3 Ghrelin与慢性病毒性肝炎 慢性病毒性肝炎主要包括乙型与丙型病毒性肝炎，在全球范围内广泛流行，可引起肝功能慢性损伤，终末期可发展为肝硬化及肝癌。研究发现，血清Ghrelin水平在慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者中明显下降，认为丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是导致血清Ghrelin水平下降的独立因素[32]。尽管HCV相关的Ghrelin水平下降机制明确，但已知血清瘦素水平在HCV感染中升高，推测瘦素可能是潜在的Ghrelin分泌拮抗剂，HCV感染时可能通过上调瘦素水平抑制Ghrelin的分泌。

Pavlidis等[33]研究显示，感染基因型-1 HCV 的CHC患者中，持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)与低水平的脂肪变性、轻度纤维化及无IR呈正相关。在未获得SVR的CHC患者血清瘦素浓度显著升高，脂肪变性程度显著恶化，而获得SVR的CHC患者血清Ghrelin浓度显著升高。在基因型-3 HCV感染的CHC患者，SVR只与纤维化分期相关，而与脂肪变性程度或瘦素浓度无关。获得SVR的基因型-3 HCV感染患者经过治疗后Ghrelin水平显著下降。两种基因型中度和重度脂肪变性患者Ghrelin基线水平反应性升高。因此，研究者认为，可以通过血清瘦素及Ghrelin水平协助判断疾病预后。目前认为，治疗前血清瘦素升高预示非SVR可能，尤其是在基因型-1 HCV感染的CHC患者，而Ghrelin水平升高则预示SVR可能。在急性病毒性肝炎儿童患者中也发现Ghrelin水平升高，并与肝脏病变程度呈指数相关[34]。

Moreno等[20]报道，在慢性肝病的患者中，血清Ghrelin水平在晚期肝纤维化中下降，Ghrelin基因在肝脏表达与纤维化基因的表达相关，在慢性丙型肝炎患者中，Ghrelin基因的多态性(－994CT和－604GA)影响肝纤维化的进展，在胆管结扎诱导的慢性肝损伤模型中，应用重组Ghrelin可减弱肝细胞损伤和成肌纤维细胞积累，降低肝纤维化反应。目前认为，Ghrelin可通过减弱基因表达谱的改变，降低肝星状细胞活性，减弱肝纤维化反应。Ghrelin抗纤维化的机制可能为:(1)Ghrelin通过降低坏死性炎症损伤和血清转氨酶水平来保护肝细胞;(2)氧化应激是肝脏损伤的主要修复反应，Ghrelin可以降低肝脏氧化应激;(3)Ghrelin可减少活化的造血干细胞(HSCs)在肝脏中的积累，直接减少胶原蛋白的合成。因此，Ghrelin在肝脏中的抗纤维化作用可能作为一种新的抗纤维化治疗方案。

总之，越来越多的研究发现Ghrelin水平与肝脏疾病有关，Ghrelin可能通过改善炎症反应、降低氧化应激及细胞凋亡、抗纤维化等多种途径发挥肝脏保护作用。未来Ghrelin药物在肝脏疾病治疗中的应用可能占有一席之地。

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