于 泳 殷文娜

（东南大学成贤学院，江苏南京210088）

0 引言

20世纪60年代开始，风险管理风靡于企业管理以及项目管理等各个层面，被广泛地运用于金融业、制造业和企业管理中[1]。美国是最早将质量风险管理思想运用于制药领域的国家，欧盟出台的ICHQ9则是制药行业第一份关于质量风险管理的正式指南文件。我国药品监管部门发布的“高风险品种风险管理计划推进行动”和新版GMP都对药品，尤其是注射剂类等无菌药品的生产质量过程，提出了明确的质量风险管理的基本要求，正式将药品质量风险管理纳入药品生产企业的日常质量管理工作[2]。

注射剂通过直接注入血液系统产生作用，并不经由肝脏的首过效应和胃肠道消化，因此，这种剂型是众所周知的高风险剂型。由于注射剂作用机制的特殊性及其药品不良反应事件的高发性，使其生产过程通常承担着比较高的质量风险。

1 问题的导入

风险管理的关键是风险管理工具的选择，从目前情况来看，在注射剂生产质量控制过程中，“风险排序”和“过滤”是使用较多的工具。

风险排序通常需要评估每个风险的多个不同的定量因子和定性因子。这个工具是将一个基本的风险问题分解成所需要的多个组分，以抓住风险相关因子并组合成一个相对风险得分以进行风险排序。

“过滤”工具是以风险得分的加权因子或截点的形式，用于测量和确定管理或方针目的的风险排序[3]。

但是，选择现有的风险排序和筛选工具进行分析存在着一定的局限性，应根据注射剂生产过程的特点和需要，结合科学的数理模型改进传统的风险排序工具，建立新模型。

通过建立科学的风险排序模型，进一步分析计算和综合评分，可以筛选出影响药品质量的重要风险因素，帮助企业定性定量地认识生产过程中存在的风险，确定风险事件的优先处理排序，通过对这些环节的严格风险控制以及合理的风险管理资源分配，达到最大化的管理效益，确保注射剂产品各项质量指标符合要求，从而保证患者的用药安全。

2 运用Borda序值法改进后的新风险管理工具及其应用

2.1 Borda序值法的研究与改进

由于传统的风险矩阵法会产生风险结，不能充分实现风险因子的全面排序，即不同的风险因子可能会评出相同的风险等级[4]。为此，美国空军电子系统中心（ESC，Electronic System Center）第一次将投票原理引入到风险矩阵中，提出运用Borda序值法处理复杂项目中出现的众多风险结[5]。Borda序值法可以将同等级的风险事件进一步分级，这一功能由其算法实现。

后果影响程度序值，表示对所有风险因子的后果影响程度进行评价排序的结果。

设Q1代表Ⅰ级影响程度、Q2代表Ⅱ级影响程度、Q3代表Ⅲ级影响程度、Q4代表Ⅳ级影响程度；设Mj代表Qj这种影响程度等级的风险因子的个数。

若某风险因子的影响程度等级为Qj，则其后果影响程度序值Ij的计算公式为：

式中Ij——后果影响程度序值；

Mj——相应影响程度等级的风险因子的个数。

可能性序值，表示所有风险因子按照发生概率的大小进行排序的结果。

设H1代表A级可能性大小、H2代表B级可能性大小、H3代表C级可能性大小、H4代表D级可能性大小、H5代表E级可能性大小；设Nj代表可能性等级Hj的风险因子的个数。若某风险因子的可能性为Hj，则其可能性序值Pj计算公式为：式中Pj——可能性序值；

Nj——相应可能性等级的风险因子的个数。

风险因子的风险重要程度通过Borda数体现出来，若风险因子的Borda数越大，表明其就是越重要的风险。

Borda数的计算公式为：

式中Bi——Borda数；

N——风险因子总个数（与风险矩阵中的行数相同）；

r

i1——第i个风险因子的影响程度序值;

r

i2——第i个风险因子的可能性序值。

Borda数按照由大到小的顺序排列得到Borda序值应为0、1、……、N，因此对于一个风险因子来说，Borda序值与这个风险因子在体系中的重要程度成反比。

计算步骤为：首先计算风险因子的影响程度序值和可能性序值，再根据公式计算Borda数，最后对各个风险因子的Borda数值排序得到序值。采用Borda序值法改进的风险矩阵法，有效减少了风险结的数量，因此其效果与原始的双因素风险矩阵法相比要好很多。

2.2 Borda序值法的应用研究

注射剂生产过程较为复杂，各个环节影响其无菌控制的风险因子数量非常多，其中注射用水系统在注射剂生产中相当重要。在最终灭菌小容量注射剂的生产过程中，注射用水不仅用于安瓿的清洗，同时也作为溶剂，只有提供符合要求的注射用水，才能确保最终产品的质量安全性和稳定性。因此，选取其中注射用水环节进行举例示范，制备、储存及分配等环节中存在各种影响微生物控制的风险因子，运用风险排序新模型对风险进行量化和打分，根据风险的大小进行排序和筛选，分析新模型的优势和不足。

根据风险事故发生后物料和设备的受损程度、对生产的影响程度、对产品质量的影响程度以及企业对此类事件的接受和应对能力，可以将风险事件后果影响程度分为若干等级。

暂将风险事件的影响程度等级粗略地分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ这4个等级，表1为影响程度等级评价表，包含级别、等级描述和评价标准。影响程度等级，第二步由表2确定可能性等级，第三步根据表3确定风险级别，注射用水微生物控制风险因子排序如表4[7]所示。

按照新模型的方法对注射用水系统进行风险因子排序的结果如表5所示。

2.3 新模型的应用评价

由表5可以得知，纯化水的水质、制备设备的电路保护和水的使用的连续性这3个风险因子由于风险概率和影响的序值的计算，与之前传统风险矩阵

表1 影响程度等级评价表

表2[6]为可能性等级评价表，包含级别、等级描述、单个项目和总体评价标准。排序相比，其风险等级下降，成功地将风险级别相同的因子再分级。运用Borda序值法改进的风险排

表2 可能性等级评价表

表3为传统矩阵法对风险事件的评估，凭借概率和影响两个方面，将其划分为4个等级，分别为低、中、较高和高。序和筛选模型效果明显提升，能够充分实现风险因子的全面合理排序，避免了传统风险矩阵排序的局限性。

表3 传统风险矩阵

对注射用水制备、储存和分配环节的某一具体风险因子（风险事件）进行评级，第一步由表1确定

然而，目前还有一些问题需要进一步的研究和改进：

表4 注射用水微生物控制风险因子排序表

表5 新模型处理注射用水微生物控制风险因子排序表

（1）注射剂生产过程复杂，各个风险因子和后果影响程度、可能性序值评分以及风险因子个数统计皆需要由具备丰富经验的专业人员或风险评估专家进行评估。

若为了充分实现风险因子的全面合理排序，则需要结合一系列相关的质量回顾数据，将企业应对不同风险事件的可承担性纳入评估中，再由Borda序值法改进计算，这样就造成工作量加大，难以实际执行。

（2）虽规避了旧方法的局限性，但新模型并未真正从风险结产生的根本原因上解决这一问题。

3 结语

目前，随着新版GMP的深入实施，越来越多的药品生产企业将质量风险管理运用到其生产质量管理工作中。本文依据新版GMP的要求，根据注射剂生产特点，运用Borda序值法改进风险排序模型，减少风险结的数量，便于在注射剂生产过程这一复杂体系中将各个风险因子的评分和排序拉开层次，更利于制药企业定性、定量分析生产中可能发生的风险事件，制定合理的应对措施，提高资源分配效率，实现效益最大化，保证注射剂产品质量，减少甚至杜绝药品质量安全问题的发生。

经过多年发展，关于风险排序方法的理论研究已包括风险矩阵法、模糊集排序法、层次分析法、蒙特卡罗法等，一系列各有特色的风险排序工具可用于不同条件下的药品生产[8]。

本文是将风险排序和筛选这一风险管理工具结合数理模型运用于注射剂生产中的一个小尝试，一定程度上弥补了传统方法和模型的局限性，使得注射剂生产过程风险因素的排序变得更加合理，但风险事件具有发生的随机性和影响的模糊性[9]，新模型也无法从根本上解决风险结问题。将风险因子更细致地分级可以有效减少风险结的存在，但又会出现操作复杂、不便于制定应对措施的问题[10]。

另外，根据心理学原理，分级太多不利于人们做出正确的判断，因而需要将风险排序的分级数即层次数控制在一定范围内。

对于相对特殊的注射剂生产过程，风险排序和筛选的方法选择的理论是值得继续深入研究的，需要相关专业人士不断探索。

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