陈 琦

（南京白敬宇制药有限责任公司，江苏南京210038）

注射用水系统的安装与确认

陈 琦

（南京白敬宇制药有限责任公司，江苏南京210038）

根据注射用水的定义，从注射用水系统与设备、注射用水系统的安装、注射用水系统运行调试及确认、注射用水的性能确认方面，对注射用水系统的安装与确认进行了详细的阐述，用以提高制药企业的注射用水的质量。

注射用水；GMP；验证；安装；确认

0 引言

随着现代科学技术的发展，在药品和生物技术领域中经常大量使用到注射用水。注射用水是制药工业的主要原料，世界各国对其制造、贮存及运输等环节都给予了充分的重视，水质的优劣直接影响药品质量。因此，只有合格的注射用水系统，才能保证随时、持续地生产出合格的注射用水。

1 注射用水的定义

注射用水是指符合《中华人民共和国药典》（2010年版）注射用水项下规定的水。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。

注射用水的制备、贮存和分配环节应能有效防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免出现死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器。注射用水的贮存可采用80℃以上保温循环或4℃以下存放的方法。

2 注射用水系统与设备

2.1 注射用水系统

注射用水系统的设计应遵循的基本原则有：出水质量符合《中华人民共和国药典》（2010年版）规定的要求，系统运行监控可靠，操作维护简单，运行费用较低。其中，为了制取合格的注射用水，注射用水系统设计的基本特点为：从传统的单向流改为循环回流，采用严密的消毒灭菌设施。注射用水系统流程如图1所示。

图1 注射用水系统流程图

2.2 注射用水系统设备

2.2.1 蒸馏水机

蒸馏水机以去离子水为原料水，是用蒸汽加热的并流降膜式多效蒸发方式制取蒸馏水的设备。蒸馏水机主要由6个（或若干个）列管式降膜蒸发器、蒸发器内装有的特殊的汽水分离装置、6个列管式双程原料水通道的预热器、两个原料水四流程通道的冷凝器、两个可分体式机架组成。

蒸馏水机采用了并流降膜式多效蒸发工艺流程，依据各效蒸发器之间的工作压力差，使能量逐级降阶7次使用，达到了节省能源蒸汽和纯化水、不用冷却水的目的。另外，在每个蒸发器中均装有重力沉降、螺旋扰流、高效丝网三级除雾分离装置，使得产出的蒸馏水水质更好。

原料水（纯化水）由多级泵经流量计送入冷凝器管程，通过管壁对壳程的来自末效的二次纯蒸汽进行冷凝操作而自身被加热，之后顺次进入第六、五、四、三、二、一预热器管程，对壳程内的冷凝水再行加热，出第一预热器后进第一效蒸发器原料水分布器，被均匀地分布淋洒在蒸发管的内壁面上端，原料水成膜状液流沿着蒸发管内壁面由上向下流淌，在流淌过程中不断接受通过管壁传给的一次蒸汽汽化潜热而不断蒸发，未被蒸发的原料水流到器底被效间压力差动力送入第二效蒸发器的原料水分布器中，再次进行如上工作，依此类推乃至末效，末效未被蒸发的原料水（也称“浓缩水”）经末效器底排放管排出或加以回收重新利用。

一次蒸汽（即锅炉蒸汽）进入第一效蒸发器壳程，通过蒸发管管壁对管内的原料水进行蒸发操作，一次蒸汽释放出汽化潜热做完蒸发操作功后即冷凝成一次凝水，之后进入第一预热器壳程，一次凝水用自身的显热和随之而来的少部分一次蒸汽，用汽化潜热对管程中的原料水进行加热操作，之后由第一预热器排出或回收重新加以利用。

第一效蒸发的新蒸汽称为二次蒸汽，二次蒸汽和未被蒸发的原料水经分离器导流管由上向下流动，由于流动速度较大，因此，蒸汽中的雾沫在自身惯性力和重力加速度的作用下冲入蒸发器器底，在原料水中被捕集；一部分颗粒较小的雾沫伴随着二次蒸汽出导流管后向上流动，经扰流板后由垂直向上流动改变为环绕导流管外壁的螺旋流动，在流动管程中由于汽流扰动加剧，使小颗粒雾沫相互碰撞，在水分子的引力下合并长大，较大颗粒的雾沫在离心力的作用下撞在分离室的筒体壁面上而被捕集；其余的雾沫则被高效汽液分离网捕集，通过高效汽液分离网的二次蒸汽已属于高纯蒸汽，高纯蒸汽进入第二效壳程做蒸发操作功，而自身却凝成蒸馏水（注射用水）进入第二效预热器壳程，用其显热对管程中的原料水进行加热，之后便进入下一效预热器继续做其显热功，依此类推乃至末效。

各效的能源蒸汽均属于其上效产生的高纯度的二次蒸汽，末效产生的高纯度的二次蒸汽不再做蒸发操作功而直接冷凝，冷凝后的末效冷凝水在冷凝器内汇合来自各效的冷凝水，经冷凝器的蒸馏水排出口排出，进入注射用水贮罐储存备用。

2.2.2 注射用水贮罐

注射用水贮罐应能防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒。贮罐采用材质为316L卫生级不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理，密封。注射用水贮罐内表面要光滑，有助于热力消毒和化学消毒，并阻止生物膜的形成。在纯化水贮罐顶部通气口安装呼吸器，经过滤器隔离，罐内气体可通畅排放，可有效阻止罐外空气中微生物和固体粒子进入贮罐，防止污染。

另外，注射用水贮罐的排水阀是材质为316L卫生级不锈钢隔膜阀。

2.2.3 管路及分配系统

管路分配系统应考虑水在管路中能连续循环，并能定期清洁和消毒。不断循环的系统易于保持正常的运行状态。水泵的出水应设计成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系统的管路采用材质为316L卫生级不锈钢管材，内壁电抛光作钝化处理，管道采用热溶式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接；管道采取循环布置，回水流入贮罐，使用点阀门处的“盲管”段长度，对于加热系统不得大于6倍管径，对于冷却系统不得大于4倍管径。管道安装应有足够的坡度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排空。水循环的分配排放系统应避免低流速。阀门采用不锈钢聚四乙烯隔膜阀，用卫生夹头连接，隔膜阀具有便于去除阀体内溶解杂质和微生物不易繁殖的特点。

2.2.4 注射用水输送泵

注射用水输送泵采用材质为316L卫生级不锈钢，电抛光并作钝化处理，卫生夹头作连接件，润滑剂采用纯化水或注射用水本身，可完全排除积水。

3 注射用水系统的安装

一般来说，一个完整的注射用水系统包含有设备、管道以及电气控制三大部分。注射用水系统的安装工艺流程一般分为3个模块，即安装准备模块、系统安装模块以及安装后处理模块。每个模块中又包含若干个子模块，在实际施工过程中，各工程的具体情况可能有不一致的地方，就可能使其中的流程顺序有些变化。但总的说来，任何一个注射用水工程的安装工艺都是这些若干个子模块的组合。

3.1 安装准备模块

安装准备模块由硬件和软件两个部分组成。硬件以实物（如工机具准备以及工程实体等）来划分；软件则以技术资料为中心进行划分。

3.1.1 软件准备

安装前，检查所需的各种技术资料是否齐备；若不齐备，则应在短时间内将其补充完整后再进入下道程序。软件的准备应根据施工图纸和国际认证的相关要求进行。这些准备应包括：会审后的施工图、材料计划、各种质量检查资料表以及针对本次工程项目的相关技术资料等国内GMP认证的相关软件资料。

3.1.2 硬件准备

硬件准备与软件准备相辅相成、紧密联系，并且它一般是根据软件资料来进行确定的。

3.1.2.1 工机具准备

根据认证要求准备好全自动氩弧焊机、手工氩弧焊机、等离子型材切割机以及钝化设备一套。其余工机具的准备应根据工程实际情况及常规医药工业管道安装工程进行。

3.1.2.2 材料准备

材料准备应根据软件部分的材料计划进行。如有条件，可以根据现场实测情况将所需的碳钢支架加工制作并进行预安装。

3.1.2.3 现场实测

现场实测应包括“三通一平”、设备运输和安装线路、管路系统的实际走向以及管道标高、支架位置的确定等，并根据现场实测情况用色笔或墨斗打线作好标记。

3.2 安装工艺

3.2.1 设备安装

3.2.1.1 对设备基础进行复查

按照国家现行施工验收规范标准验收设备，设备基础符合要求后方能进行水站设备安装。

3.2.1.2 放线

设备安放的原则应遵循整洁、美观、协调一致的美学原理和方便操作、维修的使用原则。因此，放线也应根据设备安放原则遵循“人性化”和“美学化”的完美、和谐、统一，这在国际认证中也是必要的。各设备安装放线的顺序应按照注射用水系统工艺流程原理进行，避免因设备的安装而带来过多的和不必要的弯头以及管路的过于繁杂。

3.2.1.3 设备吊装就位

注射用水系统设备属于化工设备，因此具有体积大、表面光洁度高、管道连接多以及壁薄等特点。在吊装时，应注意对成品的保护。

3.2.1.4 电气控制系统安装

随着科技的发展，集成化、模块化程度越来越高，在注射用水系统中，各种传感器、检测控制装置较多，属注射用水生产设备厂家专有技术，该部分由厂家来完成安装调试工作。

3.2.2 管道安装

在国际认证中，注射用水系统的安装可以按照针对现有《药品生产质量管理规范（2010年修订）》和《药品GMP指南：厂房设施与设备》要求的管道施工工艺进行施工，同时对其中有特别要求的作相应调整，这也是在国际认证注射用水管道安装时应特别注意的核心环节。

对注射用水管道安装应抓好以下几个环节：

（1）焊接点应以尽可能少为原则，尽量使用整管连接以减少焊点数量，这样可避免因焊点而可能滋生和滞留微生物。

（2）在连接方式上管线尽量采用焊接方式，若有阀门安装或需要拆卸的地方，可考虑用卡箍式连接，应杜绝使用法兰和丝接等方式连接。

（3）阀门及管件应严格遵循系统原理及材质分析中所提到对阀门管件的分析，并尽量减少使用弯头。在三通等管件处安装阀门时应该在管件后直接连接阀门，杜绝在延长管段后再进行阀门的安装，尽量将其距离控制在管径的3倍以内，以减少产生死水和细菌等带来的不必要的污染。

（4）管道安装中，所有管道的坡度必须大于1%。

（5）在安装的同时应及时做好各种质量检查记录，特别是应按照认证要求给每道焊缝进行编号，同时现场确认并做好自动轨道焊接点记录。

3.3 系统试压

注射用水系统的通水、试压应执行设计和国家相关规定。钝化处理的管路必须是在通水试验、试压完成后进行。因此，通水、试压实际上是钝化处理的前奏，是为钝化创造条件做准备的，同时也是为注射用水管道保温做准备的。

3.4 管道保温

注射用水管道必须进行保温，以保证得到80℃（注射用水出口要求为90℃）以上的水温进行循环使用。注射用水管道的保温应该是在系统通水、试压完成后，确认无漏点的情况下再进行保温。

3.5 钝化处理

金属经氧化性介质处理后，其腐蚀速度比原来未处理前有显著下降的现象称金属的钝化。钝化原理主要可用薄膜理论来解释，即认为钝化是由于金属与氧化性介质作用时，在金属表面生成一种非常薄的、致密的、覆盖性能良好的、能坚固地附在金属表面上的钝化膜。这层膜独立存在，通常是氧和金属的化合物。它起着把金属与腐蚀介质完全隔开的作用，防止金属与腐蚀介质直接接触，从而使金属基本停止溶解形成钝态，达到防止腐蚀的效果。

对于注射用水系统来说，钝化处理的管路必须是在通水试验、试压合格后进行的。钝化处理步骤：

（1）预冲洗：在注射用水箱中注入足够量的纯化水，用水泵加以循环，不少于15 min后打开排水阀，边循环边排放。

（2）碱液循环清洗：用固体氢氧化钠加入热水（70～90℃）配制成1%的碱液，用泵循环2 h后排放。

（3）冲洗：将纯化水加入注射用水水箱，启动水泵，打开排水阀，边冲洗边排放，排放时间不少于30 min。测到纯化水清洗后排出水的电导率与纯化水电导率基本一致为止。

（4）钝化：用纯化水及化学纯的硝酸配制成8%的酸液，用泵循环2 h后排放。

（5）冲洗：用纯化水边冲洗边排放，排放时间不少于30 min。测到纯化水清洗后排出水的电导率与纯化水电导率基本一致为止。

3.6 消毒验收

3.6.1 消毒

在钝化处理完成以后，需对整个系统进行消毒并抽样送检。在此选用了纯蒸汽消毒的方法进行消毒。

具体施工方法为：将各管路接通，关闭各用水点和各支管，并使整个系统形成无死角、无盲点的整体开路系统，然后通入纯蒸汽2 h。同时，开放各用水点和阀门3次以上，每次10 s。消毒后再用注射用水进行开路冲洗30 min。同样，开放各用水点和阀门3次以上，每次开放时间大于10 s。注射用水冲洗后进行抽样送检。

3.6.2 竣工验收

在认证中，遵循“有操作、有记录、可追溯”原则。因此，在竣工图中必须反映出注射用水管各焊接接点位置，并要求各焊点编号必须与自动焊接点记录表一致。

4 注射用水系统运行调试及确认

4.1 注射用水系统运行调试前确认

注射用水系统运行调试前应检查所有的贮罐、管路，检查并确认无泄漏处；确认纯化水管路循环有水且纯化水罐加满水；检查纯化水泵是否按正确的方向运转；确认工业蒸汽的压力达到设定值。

4.2 注射用水系统运行调试

开启注射用水系统，检查多效蒸馏水机是否运行正常；检查并确认循环管路系统水温始终在80℃以上保温；检查并确认循环管路系统水温始终在80℃以上循环；检查并确认注射用水泵运行正常且按正确的方向运转。

4.3 多效蒸馏水机紧急停机及失电测试

4.3.1 紧急停机测试

当注射用水系统处于正常运行时，按下急停按钮，制备系统处于停止运行状态，报警装置启动。

4.3.2 失电测试

注射用水系统突然断电后，当电源恢复时，系统重新回到正常步骤，没有异常发生，安装的参数没有显示更改过。

4.4 多效蒸馏水机人机界面测试

进入多效蒸馏水机人机控制界面，检查系统是否能正常进入登录界面，输入密码进行系统登录；检查系统是否能正常进入系统自动运行界面，并保持自动运行状态；检查系统是否能正常进入手动操作界面，手动操作时，可实现相应部件的动作；检查系统是否能正常进入参数设置界面，并能实现参数的设置；检查系统是否可正常进入报警信息查看界面，报警解除，可正常消除报警信息；检查系统是否可正常退出系统登录状态。

4.5 检查注射用水系统报警

4.5.1 测试工业蒸汽压力低能否报警、连锁

将设备正常开启至能正常生产出合格的注射用水后，人为将工业蒸汽调至小于设备要求的最小压力后，检查设备是否报警、连锁。再次为设备配上符合压力要求的工业蒸汽，检查是否报警消除，并能正常生产出合格的注射用水。

4.5.2 测试压缩空气压力低能否报警、连锁

将设备正常开启至能正常生产出合格的注射用水后，人为将压缩空气调至小于设备要求的最小压力后，检查设备是否报警、连锁。再次为设备配上符合压力要求的压缩空气，检查是否报警消除，并能正常生产出合格的注射用水。

4.5.3 测试纯化水压力低能否报警、连锁

将设备正常开启至能正常生产出合格的注射用水后，人为将纯化水压力调至小于设备要求的最小压力后，检查设备是否报警、连锁。再次为设备配上符合压力要求的纯化水，检查是否报警消除，并能正常生产出合格的注射用水。

4.5.4 测试注射用水电导率高能否报警、连锁

将设备正常开启至能正常生产出合格的注射用水后，人为将设备对注射用水要求的敏感性提高，检查设备是否报警、连锁，电导率高的注射用水自动排出。再次将设备对蒸馏水要求的敏感性调至原状态，检查是否报警消除，并能正常生产出合格的注射用水。

4.5.5 测试注射用水回水电导率高能否报警

将设备正常开启至能正常生产出合格的注射用水后，并正常循环，人为将设备对蒸馏水要求的敏感性提高，检查设备是否报警，电导率高的注射用水自动排出。再次将设备对蒸馏水要求的敏感性调至原状态，检查是否报警消除，并能正常循环。

4.5.6 测试注射用水回水温度低能否报警

将设备正常开启至能正常生产出合格的注射用水后，并正常循环，人为将回水温度设置参数设置在低于实际温度的10℃以上，检查设备是否报警并自动保温。再次将回水温度设置参数修改回原参数，检查是否报警消除，并能正常循环。

4.5.7 测试注射用水贮罐液位低能否报警

将设备正常开启至能正常生产出合格的注射用水后，并正常循环，从车间各使用水点将注射用水排出，当水位降到贮罐液位中部时，检查多效蒸馏水机是否自动开启、自动产水。当水位降到贮罐液位低报警参数时，检查设备是否报警，注射用水供水泵是否自动关闭。

4.5.8 测试注射用水贮罐液位高能否报警

将设备正常开启至能正常生产出合格的注射用水后，并正常循环，当注射用水贮罐液位高于贮罐液位高报警参数时，检查设备是否报警，多效蒸馏水机是否自动关闭。

4.6 呼吸器完整性确认与疏水性除菌过滤器的完整性（起泡点）试验

4.6.1 滤芯的“预湿润”

由于滤芯有疏水性，为了增加流通量，将滤芯浸入40%的异丙醇水溶液中。

4.6.2 确认方法

打开阀门，开启压缩空气或氮气微调阀门，给过滤器缓慢加压到0.35 kg/cm2，控制30 s，观察过滤器的气泡处。如筒体连接处及O型密封圈安装不严密或者滤膜没有被完全湿润，则将有连续气泡出现，这时应检查所有连接处或调换O型圈或重新湿润滤芯；若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定气泡出现，此时所显示压力即为最小起泡点压力。记录压力值，检查结束后，疏水性滤芯用纯化水冲洗，去除残留的异丙醇。

4.6.3 可接受标准

疏水性除菌过滤器起泡点试验合格标准如表1所示。

5 注射用水系统的性能确认

为证明注射用水系统能时刻提供合格的注射用水，必须进行注射用水的生产、贮存和分配检测，对各个使用点及取样点进行水样检测，最终确定注射用水的质量保证周期及对贮存和分配的清洗和消毒周期。

表1 疏水性除菌过滤器起泡点试验合格标准表

5.1 注射用水系统水质预确认

连续3天对注射用水的产水口、总送水口、总回水口的水质进行理化指标和微生物限度检测，做水质预确认，系统保持运行，直到水质报告出来。

5.2 注射用水系统水质确认

注射用水水质预确认的注射用水产水口、总送水口、总回水口水质报告合格后，才能进行整体的注射用水系统水质确认。注射用水系统水质确认内容为每天对注射用水系统的注射用水产水口、总送水口、总回水口及各使用点进行理化指标和微生物限度检测，连续检测21天。

5.3 取样标准

5.3.1 取样前准备工作

取样前准备工作包括：

（1）取样量：理化样容器500 mL，微生物限度样容器500 mL。

（2）准备取样工具（酒精喷壶、消毒酒精棉球）和盛装样品的无菌具塞三角瓶到指定地点取样。

（3）注射用水取样容器：具塞磨口三角瓶。

（4）辅助工具：酒精喷壶、消毒酒精棉球。

5.3.2 取样程序

取样程序如下：

（1）按无菌操作的基本要求进行取样，并保证在运送过程中不受污染。

（2）采取注射用水样品时，先用酒精喷壶对取样内口径喷洒3次消毒。

（3）用酒精消毒棉球擦拭手和手指甲缝、洁净无菌瓶外壁。

（4）取样前，应确认工艺管道标识（纯化水或注射用水）、取样点编号是否与取样计划一致。

（5）将注射用水取样处阀门开启到最大，根据各系统情况排放一定时间，约0.5～1 min，时间到后将阀门旋至水流呈线性流出。取样过程中防止烫伤。

（6）微生物限度及细菌内毒素样品取样：取出取样容器距取样口1 cm左右接取样品，取样瓶口与取样点倾斜约呈45°，取完后迅速取出已灭菌的容器塞子，塞紧并包扎，所取样品的容积不得超过取样容器容积的4/5。

（7）理化样品取样：取出取样容器距取样口1 cm左右接取样品，将取样水荡洗瓶内3次，取样瓶口与取样点倾斜约呈45°，取完后迅速取出已灭菌的容器塞子，塞紧并包扎，所取样品的容积不得超过取样容器容积的4/5。

（8）填写取样标签：内容包括取样编号、取样日期、取样人，并贴在瓶外。

（9）在同一水源、同一时间采取几个水样时，用作微生物限度检测的水样应先采取，以免取样点被污染。

5.4 注射用水标准

注射用水合格标准如表2所示。

5.5 注射用水检测方法

5.5.1 性状

注射用水为无色的澄明液体，无臭，无味。

5.5.2 pH值

取注射用水100 mL，加饱和氯化钾溶液0.3 mL，用酸度计检测pH值应为5.0～7.0。

表2 注射用水合格标准表

5.5.3 硝酸盐

取注射用水5 mL置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4 mL与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1 mL，摇匀，缓缓滴加硫酸5 mL，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15 min，溶液变为蓝色；制取0.3 mL标准硝酸盐溶液（取硝酸钾0.163 g，加水溶解并稀释至100 mL，摇匀，精密量取1 mL，加水稀释成100mL，再精密量取10 mL，加水稀释成100 mL，摇匀即得，1 mL硝酸盐溶液相当于1 μg NO3），加无硝酸盐的水4.7 mL，用同一方法处理后，比较溶液前后的颜色，蓝色不得加深。

5.5.4 亚硝酸盐

取注射用水10 mL，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1 mL以及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1 mL，溶液变为粉红色；制取0.2 mL标准亚硝酸盐溶液（按干燥品计算取亚硝酸钠0.750 g，加水溶解，稀释至100 mL，摇匀，精密量取1 mL，加水稀释成100 mL，摇匀，再精密量取1 mL，加水稀释成50 mL，摇匀即得，1 mL亚硝酸盐溶液相当于1 μg NO2），加无亚硝酸盐的水9.8 mL，用同一方法处理后，比较溶液前后的颜色，粉红色不得加深。

5.5.5 氨

取注射用水50 mL，加碱性碘化汞钾试液2 mL，放置15 min；如显色，于1.0 mL氯化铵溶液（取氯化铵31.5 mg，加无氨水适量使其溶解并稀释成1 000 mL）中加无氨水48 mL，将其与2 mL碱性碘化汞钾试液制成的对照液比较，前者颜色不得加深。

5.5.6 不挥发物

取注射用水100 mL，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得超过1 mg。

5.5.7 重金属

取注射用水100 mL，加水19 mL，蒸发至20 mL，放冷，加2 mL pH3.5的醋酸盐缓冲液（取醋酸铵25 g，加水25 mL溶解后，加7 mol/L盐酸溶液38 mL，用2 mol/L盐酸溶液或5 mol/L氨溶液准确调节pH值至3.5，用水稀释至100 mL，即得）与水适量，使其稀释成2 mL，加硫代乙酰胺试液2 mL，摇匀，放置2 min。用同一方法处理1.0 mL标准铅溶液加19 mL水，比较前后两种溶液的颜色，前者颜色不得加深。

5.5.8 电导率

5.5.8.1 电导率的概念

电导率检测法是通过检查制药用水的电导率进而控制水中电解质总量的一种测定方法。电导率是表征物体导电能力的物理量，其值为物体电阻率的倒数，单位为S/cm或μS/cm。由于注射用水中的水分子会发生某种程度的电离而产生氢离子与氢氧根离子，所以注射用水的导电能力尽管很弱，但也具有可测定的电导率。水的电导率与水的纯度密切相关，水的纯度越高，电导率越小，反之亦然。当空气中的二氧化碳等气体溶于水并与水相互作用后，便可形成相应的离子，从而使水的电导率增高。当然，水中含有其他杂质离子时，也会使电导率增高。

5.5.8.2 电导率的测定

水的电导率必须使用精密的并经校正的电导率仪测定，电导率仪的电导池包括两个平行电极，这两个电极通常由玻璃管保护，也可以使用其他形式的电导池。根据仪器设计功能和使用程度，应对电导率仪定期进行校正，电导池常数可使用电导标准溶液直接校正，或间接进行仪器比对，电导池常数必须在仪器规定数值的±2%范围内。进行仪器校正时，电导率仪的每个量程都需要进行单独校正。仪器最小分辨率应达到0.1 μS/cm，仪器精度应达到±0.1 μS/cm。

温度对样品的电导率测定值有较大影响，温度测量的精确度应在±2℃。注射用水的温度对应电导率的限度值如表3所示。

表3 注射用水温度对应电导率的限度值

注射用水检测可使用在线或离线电导率仪完成，记录测定温度。在表3中，找到测定温度对应的电导率值即为限度值。如测定温度未在表中列出，可采用线性内插法计算得到限度值。如测定的电导率值不大于限度值，则判为符合规定；如测定的电导率值大于限度值，则判为不符合规定。

5.5.9 总有机碳

5.5.9.1 总有机碳的法定标准

总有机碳的法定标准为≤0.50 mg/L。

5.5.9.2 总有机碳的测定概念

根据《中华人民共和国药典》（2010年版）规定，制药用水中总有机碳测定法是通过检查制药用水中所含有机碳的总量，进而间接控制其有机物含量的一种测定方法。制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统（包括净化、贮存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长。总有机碳检查也被用于制水系统的流程控制，如监控净化和输水等单元操作的效能。由于有机碳种类很多，直接测定有机碳含量比较困难，因此，需要将有机碳氧化成无机碳才能测定。

总有机碳测定方法的原理是水中的有机物质分子完全氧化为二氧化碳（CO2），检测所产生的二氧化碳的量，然后计算出水中有机碳的浓度。制药用水中存在无机碳和有机碳两种形式的碳，无机碳的来源可能是水源中溶解的二氧化碳和碳酸氢盐等。测定总有机碳的方法通常有两种：一是，从测定的总碳（TC）减去所测得的无机碳（IC），得总有机碳含量（TOC），即TOC=TC-IC；二是，在氧化过程前先去除无机碳，去除无机碳的方法通常是调整水样pH值至3.0以下，使水中的无机碳转化为二氧化碳，通过气体挥发除去水中的二氧化碳，然而在吹洗去除无机碳的同时也有部分挥发性有机物被吹出，将该部分挥发性有机物再捕集，氧化成二氧化碳后测得挥发性有机碳（POC），将其他非挥发性有机物氧化成二氧化碳后测得非挥发性有机碳（NPOC），总有机碳为挥发性有机碳与非挥发性有机碳的总和，即TOC=POC+NPOC，在制药用水中POC的含量极微可以忽略不计，因此，其NPOC就近似等同于TOC。

5.5.9.3 总有机碳测定仪

总有机碳测定仪主要由进样器、氧化单元、二氧化碳测定单元、控制系统和数据显示系统等部分组成。

（1）进样器一般采用蠕动泵，可避免进样过程中的污染。

（2）氧化单元根据氧化方法的不同，有不同的结构。氧化方法有燃烧氧化法、过氧化物氧化法、紫外氧化法等。燃烧氧化法通过燃烧将碳转变成二氧化碳后进行检测，氧化效率比较高，一般用在中、高浓度的样品检测；过氧化物氧化中最常用的氧化剂为过硫酸盐，氧化过程中可辅以加热、加压、紫外照射等来提高氧化效率，其氧化能力也比较高，适用于中、低浓度样品的检测；紫外氧化法的原理是通过紫外光照射在供试液上，将有机物完全氧化。由于紫外氧化对高浓度（总有机碳浓度大于2.5 mg/L）的样品和含有难氧化物的供试液的氧化效率低，因此，对总有机碳含量高的供试品不能仅用紫外氧化法。

（3）二氧化碳检测单元通常采用非色散红外光吸收法、直接电导法和薄膜电导法、电阻法等。

5.5.10 微生物限度

微生物限度是测试纯化水和注射用水中的细菌、霉菌和酵母菌的数量。

注射用水微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数不得超过10 cfu/100 mL。

取注射用水100 mL，分别过滤制备滤膜，菌面朝上分别贴于营养琼脂培养基、玫瑰红钠琼脂培养基、酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂培养基上，细菌在30℃温度下培养48 h，霉菌和酵母菌在25℃温度下培养72 h。

用放大镜观察逐片计数，注射用水以100 mL供试品的菌落数为报告数。

5.5.11 细菌内毒素的检查

5.5.1 1.1 细菌内毒素的法定标准

细菌内毒素的法定标准为1 mL中含内毒素量应小于0.25 EU。

5.5.1 1.2 操作方法

取灵敏度为0.25 EU/mL（0.1 mL／支）的鲎试剂原安瓿8支，用0.1 mL细菌内毒素检查用水溶解，其中两支加入0.1 mL按最大有效稀释倍数稀释的供试品溶液作为供试品管，两支加入0.1 mL用细菌内毒素检查用水将细菌内毒素工作标准品制成的2λ（λ为在凝胶法中鲎试剂的标示灵敏度）浓度的内毒素溶液作为阳性对照管，两支加入0.1 mL细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，两支加入0.1 mL供试品阳性溶液作为供试品阳性对照管。将安瓿中溶液轻轻混匀后，封闭管口，垂直放入（37±1）℃内毒素凝胶法测定仪中，保温（60±2）min。保温和拿取试管过程应避免受到振动造成假阴性结果。

5.5.1 1.3 结果判断

将安瓿从恒温器中轻轻取出，缓缓倒转180℃时，管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性，记录为（＋）；凝胶不能保持完整并从管壁滑脱者为阴性，记录为（－）。

若阴性对照溶液的平行管均为阴性，供试品阳性对照溶液的平行管均为阳性，阳性对照溶液的平行管均为阳性，则试验有效。

若供试品溶液的两个平行管均为阴性，则判供试品符合规定；若供试品溶液的平行管均为阳性，则判供试品不符合规定。

若供试品溶液的两个平行管中，一管为阳性，另一管为阴性，则需进行复试。复试时，供试品溶液需做4支平行管，若所有平行管均为阴性，则判供试品符合规定；否则，判供试品不符合规定。

6 结语

影响注射用水质量的因素覆盖其制备的全过程，只有从生产工艺的确定、制备设备的选用、辅助设施的完善、检测设备的齐全等方面加以考虑与控制，才能最终生产出合格的注射用水。随着科技的发展，制备注射用水的工艺也会越来越科学，将会有更多、更便捷的方法得到应用，更能确保注射用水的质量。在注射用水的制备中，必须坚持的一点是，避免制备及贮存过程中的微生物的污染及滋长。[1]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典[S].北京：中国医药科技出版社，2010.

[2]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范[S]. 2011.

[3]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南：厂房设施与设备[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

2015-03-13

陈琦（1980—），男，江苏南京人，工程师，从事制药设备管理工作。