郭胜红 曾彬

替格瑞洛治疗氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合征患者的疗效分析

郭胜红 曾彬

目的 探讨替格瑞洛治疗氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合征（ACS）患者的疗效。方法 入选我院2012年6月至2015年2月初次诊断为ACS的患者559例，筛选出氯吡格雷抵抗患者105例，随机分为替格瑞洛组（53例）和氯吡格雷组（52例）。记录入选患者的一般资料，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等，测定所有患者服用药物5 d前、后最大血小板聚集率，随访30 d内两组全因死亡、支架内血栓形成、再发非致命性心肌梗死、出血、呼吸困难发生率。结果 替格瑞洛组和氯吡格雷组在年龄，性别构成，合并高血压、糖尿病、高脂血症方面比较未见统计学差异（P＞0.05）；两组PFG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比较未见统计学差异（P＞0.05）。替格瑞洛组 MPA 下降率、MPA 达标率优于氯吡格雷组［（16.2±7.4）%比（4.1±1.9）%，P=0.000；88.7%比19.2%，P=0.000］；替格瑞洛组全因死亡率、支架内血栓形成、再发非致命性心肌梗死更低（5.66%比 21.15%，P=0.020；3.77%比 44.23%，P=0.000；7.55%比 23.08%，P=0.007）；两组出血、呼吸困难发生率比较未见统计学差异（13.2%比 11.5%，P=0.795，χ2=0.067；3.77%比 5.77%，P=0.678，χ2=0.230）。结论 对氯吡格雷抵抗的ACS患者，替格瑞洛临床疗效优于氯吡格雷，安全性二者相当。

替格瑞洛； 氯吡格雷； 氯吡格雷抵抗； 急性冠脉综合征； 疗效

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）是临床上的常见病、多发病。本病多发于40岁以上成年人，男性发病多于女性，经济发达国家发病率较高，近年来呈年轻化趋势，已成为危害人类健康的主要疾病之一[1-3]。随着冠心病双重抗血小板治疗观念的深入，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）前后采用双重抗血小板治疗成为PCI的抗栓治疗基石[4,5]。然而，临床上我们观察到部分PCI患者采取术前负荷剂量（阿司匹林100 mg、氯吡格雷300 mg）、术后规律服用标准剂量的双重抗血小板药物（阿司匹林100 mg，1次/d；氯吡格雷 75 mg，1 次/d），早期（PCI术后30 d以内）仍会出现支架内血栓形成，目前考虑原因之一是此类患者存在氯吡格雷抵抗现象。本研究拟初步探讨使用替格瑞洛治疗存在氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的临床疗效，并通过研究评价替格瑞洛的安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取我院2012年6月至2015年2月初次诊断为ACS的患者559例。ACS诊断参考中华医学会心血管病学分会制定的诊断标准。检测所有入选患者服用氯吡格雷前和服用300 mg负荷剂量氯吡格雷后二磷酸腺苷（ADP）诱导的最大血小板聚集率（MPA）。将运用光学比浊法测定服用氯吡格雷后ADP诱导的最大血小板聚集率的抑制率较用药前基线水平下降＜10%定义为氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）[6]。筛选出氯吡格雷抵抗患者105例，按照患者住院号奇偶数，随机分为替格瑞洛组（53例）和氯吡格雷组（52例）。所有病患均签署知情同意书，方案获湖北省天门市第一人民医院伦理委员会审核批准并全程跟踪。

1.1.1 纳入标准 ①确诊为氯吡格雷抵抗的ACS患者；②拟行PCI治疗；③MPA检测提示：运用光学比浊法测定用药后ADP诱导的最大血小板聚集率的抑制率较用药前的基线水平下降＜10%。

1.1.2 排除标准 ①严重肺部疾病患者（包括未控制的慢性阻塞性肺部疾病、支气管哮喘）；②严重的肝、肾功能不全患者；③既往有出血性疾病病史、凝血功能异常者，正在服用抗凝药（华法林、新型口服抗凝药）者；④对阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛中任何一种药物过敏的患者。

1.2 研究方法 记录入选患者的一般资料，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等。MPA检测方法：分别采集患者服用氯吡格雷或替格瑞洛前、服用氯吡格雷负荷剂量300 mg后或替格瑞洛负荷剂量180 mg后静脉血各5 ml，置入抗凝真空管中，2 h内运用光学比浊法测定血小板聚集率。替格瑞洛组给予替格瑞洛维持量90 mg，2次/d；氯吡格雷组给予氯吡格雷维持量150 mg，1次/d。

1.3 研究定义 ①高血压诊断标准为非同日测量三次血压值收缩压均≥140 mm Hg和（或）舒张压≥90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或正在服用降压药物治疗。②糖尿病诊断标准为符合1999年WHO糖尿病诊断标准或正在使用降糖药物治疗者。③高脂血症诊断根据2007年中国成人血脂异常防治指南，或正在服用调脂药、血脂控制在正常范围内。④吸烟史定义为每日吸烟1支以上持续至少1年，包括目前已戒烟者。

1.4 结局指标 测定服用替格瑞洛或氯吡格雷5 d前、后最大血小板聚集率，随访30 d内两组患者全因死亡、支架内血栓形成、再发非致命性心肌梗死、出血、呼吸困难发生率。

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

注：PFG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

LDL-C（mmol/L）替格瑞洛组 53 23 59.95±9.58 15 14 31 18 5.37±2.17 4.05±1.19 1.67±1.05 1.19±0.22 2.34±0.84氯吡格雷组 52 22 60.87±10.50 19 16 29 19 5.28±3.01 4.13±1.02 1.82±1.51 1.08±0.37 2.64±0.82 t/χ2值 0.013 1.023 0.813 0.244 0.079 0.076 0.043 0.004 0.143 0.543 1.032 P值 0.910 0.012 0.367 0.621 0.778 0.782 0.234 0.148 0.388 0.233 0.149组别 例数 男性 年龄（岁） 高血压 糖尿病 高脂血症 吸烟史 PFG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0版统计软件进行统计。计量资料采用±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用率表示，组间比较用χ2检验。 P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 替格瑞洛组和氯吡格雷组在年龄，性别构成，合并高血压、糖尿病、高脂血症等方面比较未见统计学差异（P＞0.05）。两组 PFG、TC、TG、HDL-C、LDL-C 比较均未见统计学差异（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者MPA比较 替格瑞洛组MPA下降率、MPA达标率均优于氯吡格雷组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者MPA变化情况比较（±s）

表2 两组患者MPA变化情况比较（±s）

注：MPA：最大血小板聚集率

组别 例数 MPA（%） MPA下降率（%）MPA达标率（%）治疗前 治疗后替格瑞洛组 53 57.6±4.2 41.0±5.3 16.2±7.4 88.7氯吡格雷组 52 54.2±4.9 28.2±4.1 4.1±1.9 19.2 t/χ2值 0.003 2.450 4.543 23.453 P值 0.674 0.012 0.000 0.000

2.3 两组30 d内随访结果指标比较 与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组患者的全因死亡率、支架内血栓形成、再发非致命性心肌梗死发生率更低（P＜0.05）。两组患者出血、呼吸困难发生率比较未见统计学差异（χ2=0.067，P=0.795，χ2=0.230，P=0.678）。见表3。

3 讨论

阿司匹林联合噻吩吡啶类双重抗血小板治疗是ACS患者抗栓治疗的基石。氯吡格雷是第一个被广泛应用的P2Y12受体拮抗剂，通过阻滞血小板膜表面ADP受体抑制血小板聚集，并且这种抑制作用是不可逆转的，直至有新生血小板的出现。氯吡格雷半衰期为8 h，经过5～6个半衰期达到血药稳定状态，临床ACS患者给予负荷剂量（300 mg）即可快速抑制血小板聚集。氯吡格雷有不可逆地抑制血小板聚集的作用，有较长的半衰期，因此氯吡格雷出血风险较大，而且出血后不易逆转[7,8]。但临床上观察到部分ACS患者服用氯吡格雷后仍然出现支架内血栓形成、再发心肌梗死，目前认为氯吡格雷抵抗是其中的重要原因之一[9-11]。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，无需经肝脏代谢，直接与P2Y12 ADP受体可逆性结合，并且起效迅速，抑制血小板聚集能力强大；负荷剂量（180 mg）能够在30 min内起效，停药2～3 d，血小板聚集功能恢复正常[12-15]。PLATO研究[16]提示，ACS患者不论采取侵入性治疗策略还是非侵入性治疗策略，替格瑞洛组与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组能够降低心血管不良事件（包括心源性死亡、心肌梗死、脑卒中）16%，降低全因死亡率22%，二者在出血风险上并无差异（11.6%比11.2%，P=0.43）。本研究提示，替格瑞洛组的MPA下降率、MPA达标率优于氯吡格雷组［（16.2±7.4）%比（4.1±1.9）%，P=0.000；88.7%比 19.2%，P=0.000］，全因死亡率、支架内血栓形成、再发非致命性心肌梗死发生率更低（5.66%比21.15，P=0.020；3.77%比 44.23%，P=0.000；7.55%比 23.08%，P=0.007）。其原因可能是氯吡格雷抵抗患者对替格瑞洛治疗有更好的反应，从而达到有效的抗栓强度，减少心脏不良事件的发生，降低全因死亡率和支架内血栓形成风险。两组出血、呼吸困难发生率未见统计学差异（13.2%比 11.5%，P=0.795；3.77%比5.77%，P=0.678），这与PLATO结果不同（呼吸困难发生率替格瑞洛组13.8%，氯吡格雷组7.8%，P＜0.05）。原因在于PLATO研究中并未将严重呼吸系统疾患（例如慢性阻塞性肺部疾病、哮喘）患者排除，从而导致普拉格雷组呼吸困难发生率高于氯吡格雷组。本研究未将严重呼吸系统疾患纳入研究中，故替格瑞洛组和氯吡格雷组在呼吸困难发生率上并无差别。两组患者出血发病率未见统计学差异，可能的解释是替格瑞洛药代动力学决定了其抗血小板聚集能力强大，但半衰期短、抗血小板作用可逆；氯吡格雷组患者本身存在氯吡格雷抵抗，故出血风险小，所以二者的出血发生率无差异。

表3 两组患者结局指标比较（例）

本研究也存在一些局限性。首先样本量偏小，故在解释本研究的结果时需要慎重。其次在结局指标的定义上，到目前为止并未有一个统一的定义，这就造成了各个研究之间存在异质性。总之本研究初步证实，使用替格瑞洛治疗氯吡格雷抵抗的ACS患者临床疗效优于氯吡格雷，两者安全性相当。2011年ESC非ST段抬高型急性冠脉综合征指南指出，不能接受替格瑞洛治疗的患者（主要包括呼吸困难、心动过缓风险大的患者）才能使用氯吡格雷[17]。2014年美国ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南关于P2Y12药物推荐指出，对于接受早期侵入性缺血指导策略的患者，替格瑞洛优于氯吡格雷（Ⅱa类推荐、B级证据）[18]。然而这些循证医学证据大多来源于欧美研究，国人氯吡格雷代谢基因型与欧美存在一些差异，故需要进一步大样本、高质量的临床随机试验证实替格瑞洛在国人ACS患者中的疗效和安全性。

［1］葛均波，徐永健.内科学.第8版.北京:人民卫生出版社，2013：227-239.

［2］吕树铮.2007年冠心病研究回顾.中国心血管病研究，2008，6：241-243.

［3］吕树铮.2007年冠心病研究回顾（续）.中国心血管病研究，2008，6：321-323.

［4］Lee CW.Dual antiplatelet therapy for coronary artery disease.Circ J，2015，79：255-262.

［5］Garg P，Galper BZ，Cohen DJ，et al.Balancing the risks of bleedingand stentthrombosis：adecision analytic modelto compare durations of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents.Am Heart J，2015，169：222-233.

［6］Ray S.Clopidogrel resistance：the way forward.Indian Heart J，2014，66：530-534.

［7］Almendro-Delia M，Gonzalez-Torres L，Garcia-Alcantara A，et al.A Prognostic impact of clopidogrel pretreatment in patients with acute coronary syndrome managed invasively.Am J Cardiol，2015，115：1019-1026.

［8］Jiang XL，Samant S，Lesko LJ，et al.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics ofclopidogrel.Clin Pharmacokinet，2015，54：147-166.

［9］Wang XQ，Shen CL，Wang BN，et al.Genetic polymorphisms of CYP2C19 2 and ABCB1 C3435T affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic responses to clopidogrel in 401 patients with acute coronary syndrome.Gene，2015，558：200-207.

［10］Almendro-Delia M，Blanco Ponce E，Gomez-Domínguez R，et al.Safety and efficacy of in-hospital clopidogrel-to-prasugrel switching in patients with acute coronary syndrome.An analysis from the real world.J Thromb Thrombolysis，2015，39：499-507.

［11］吴静，徐亮，杜华，等.氯吡格雷对急性冠脉综合征患者PCI术后超敏C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α的影响.疑难病杂志，2012，11：575.

［12］章霞，柯永胜.新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛临床研究进展.中国临床药理学与治疗学，2014，19：459-464.

［13］Dhillon S.Ticagrelor：a review of its use in adults with acute coronary syndromes.Am J Cardiovasc Drugs，2015，15：51-68.

［14］Godier A，Taylor G，Gaussem P.Inefficacy of platelet transfusion to reverse ticagrelor.N Engl J Med，2015，372：196-197.

［15］Subiakto I，Asrar Ul Haq M，Van Gaal WJ.Bleeding risk and incidence in realworld percutaneouscoronary intervention patients withticagrelor.Heart Lung Circ，2015，24：404-406.

［16］Wallentin L，Becker RC，Cannon CP，et al.No misrepresentation of vital status follow-up in PLATO：predefined analyses guarantee the integrity of the benefits of ticagrelor over clopidogrel in the PLATO trial：Commentary on：DiNicolantonio JJ，Tomek A，Misrepresentation of vital status follow-up：challenging the integrity of the PLATO trial and the claimed mortality benefit of ticagrelor versus clopidogrel，International Journal of Cardiology，2013 Serebruany VL.Discrepancies in the primary PLATO trial publication and the FDA reviews，International Journal of Cardiology，2014.Int J Cardiol，2014，176：300-302.

［17］Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：The Task Force for the management of acute coronary syndromes（ACS） in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology （ESC）.Eur Heart J，2011，32：2999-3054.

［18］Wenger NK，Americal College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.What′s new in antiplatelet and anticoagulant therapy recommendations for unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction：2012 focused update from the American College ofCardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines.Clin Cardiol，2012，35：669-672.

The efficacy analysis of Ticagrelor treating in acute coronary syndrome patients with Clopidogrel resistance

GUO Sheng-hong＊，ZENG Bin.＊Department of Pharmacy，the First People′s Hospital of Tianmen，Tianmen 431700，China

ZENG Bin，E-mail：2915246933@qq.com

Objective To explore the efficacy of Ticagrelor in acute coronary syndrome（ACS）patients with Clopidogrel resistance.Methods 559 patients were diagnosed ACS June 2012 to Feb 2015 in our hospital.Patients diagnosed of Clopidogrel resistance were randomly divided into Ticagrelor group（53 cases）or Clopidogrel group（52 cases）.105 patients were studied basic clinical characteristic，fasting blood glucose（PFG），total cholesterol（TC），triglycerides（TG），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C）and low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）were determined in all the patients.Determination maximum platelet aggregation rate in patients taking clopidogrel before and after five days，following of two groups within 30 d，recording the incidence of all-cause mortality，stent thrombosis，recurrence of non-fatal myocardial infarction，bleeding，breathing difficulties.Results Compared with Clopidogrel group，there were no statistical significance（P＞0.05）in age，sex，hypertension，diabetes，hyperlipidemia，in two groups of patients，PFG，TC，TG，HDL，LDL-C were no statistical significance（P＞0.05）.Ticagrelor group is superior to Clopidogrel group in MPA drop rate，MPA success rate［（16.2±7.4）%vs.（4.1±1.9）%，P=0.000，88.7%vs.19.2%，P=0.000］.Ticagrelor group is lower in all-cause mortality，stent thrombosis，recurrence non-fatal myocardial infarction（5.66%vs.21.15%，P=0.020，3.77%vs.44.23%，P=0.000，7.55%vs.23.08%，P=0.007）.Two groups have no statistical significance in the incidence of hemorrhage，difficulty breathing（13.2%vs.11.5%，P=0.795，χ2=0.067，3.77%vs.5.77%，P=0.678，χ2=0.230）.Conclusion This study preliminarily confirmed in ACS patients with Clopidogrel resistance，Ticagrelor is better than that of Clopidogrel in curative effect and the security is both quite.

Ticagrelor； Clopidogrel； Clopidogrel resistance； Acute coronary syndrome； Efficacy

国家自然科学基金面上项目（项目编号：81270271）；国家自然科学基金青年项目（项目编号：30900609）

作者单位：431700 湖北省天门市，天门市第一人民医院药剂科（郭胜红）；武汉大学人民医院心血管内科（曾彬）

曾彬，E-mail：2915246933@qq.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．09．009

R543.3

A

1672-5301（2015）09-0803-04

2015-04-03）